非药物干预治疗轻度认知功能障碍病人作用的证据总结与评价(四)

李紫梦，靳英辉，王云云，陆 翠，高维杰，刘彦慧

饮食干预对老年人慢性病及机体防御机能低下具有独特的防控作用，是任何阶段必不可少的措施，其与日常生活融为一体，具有较强的实用性、方便性及经济性。近年来，研究人员虽对轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)的饮食干预进行了大量研究，但不同饮食干预对MCI的疗效存在差异，且相关研究的方法学和报告质量参差不齐，尚缺乏对其效果进行总结和评价，因而影响其干预的实际应用。本研究旨在对MCI相关饮食干预进行证据总结，评价其方法学质量，为MCI循证指南的制定提供证据支持。

1 对象与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型

指南、系统评价/Meta分析。

1.1.2 研究对象

MCI人群，MCI人群的纳入标准及其诊断标准详细内容见系列文章——非药物干预对轻度认知功能障碍病人作用的证据总结与评价(一)[1]。

1.1.3 干预措施

限定为饮食干预，包括地中海饮食、维生素、咖啡、茶或其他饮食方案等。

1.1.4 排除标准

①无法提取数据的文献；②重复发表文献；③非中文、英文文献。

1.2 检索策略

1.2.1 临床实践指南(clinical practice guideline，CPG)的检索

①检索资源：PubMed、中国知网(CNKI)及加拿大安大略注册护士协会(Registered Nurses Association of Ontario,RNAO)官网、美国神经病协会(American Academy of Neurology,AAN)官网、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)官网、苏格兰院际指南网(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，检索时限均为2014年1月—2018年2月。②检索式：中文检索式为(“轻度认知功能障碍”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”)合并(“指南”或“临床实践指南”或“指引”或“常规”或“共识”或“推荐”)。英文检索式为[“cognitive dysfunction”(MeSH Terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or “MCI”or“MCD”]and [“guideline”(MeSH terms) or“guideline *”or“practice guideline” or“consensus *”or“routine *”or“recommendation”]。

1.2.2 系统评价的检索

①检索资源：计算机检索维普、万方、CNKI、PubMed、Cochrane Library、CINAHL、Web of Science数据库，收集国内外公开发表的关于MCI饮食干预的相关系统评价，检索时限均为2014年1月—2018年2月，辅助追溯参考文献。②检索式：采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索式为(“轻度认知功能障碍”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”或“MCI”或“MCD”)合并(“系统评价”或“meta分析”或“Meta分析”或“荟萃分析”或“汇总分析”)合并(“饮食方法”或“饮食方式”或“饮食模式”或“饮食”或“膳食”或“地中海饮食”或“维生素”或“咖啡”或“茶”)。英文检索式为[“cognitive dysfunction”(MeSH Terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”]and[“Meta-analysis as topic”(MeSH terms)or“meta-analysis”or“systematic review *”or“meta-analysis and systematic review”]and[“vegetable *”or“fruit *”or“nutrition *”or“dietary pattern *”or“dietary approach *”or“epigenetics diet”or“diet *”or“diet *，mediterranean”or“mediterranean”or“coffee”or“tea”or“vitamin”or“B vitamins”]。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名评价员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。系统评价资料提取内容包括作者、发表时间、样本量、干预措施、研究设计类型、主要结论等。

1.4 质量评价

纳入研究的质量评价由2名研究者独立完成。采用AMSTAR 2(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2)量表对系统评价/Meta分析的方法学质量[2]进行评价，该量表共含16个条目，其中6个条目为关键条目，评价结果分为高质量、中质量、低质量、极低质量。采用GRADE[3-4](Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation)系统对结局指标进行证据质量评价。采用AGREE Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation)[5-6]标准对指南的范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性及独立性6个领域的23个条目及总体质量进行评价，并给出是否推荐使用该指南的意见。每个条目按7分制进行评价，很不同意计1分，非常同意计7分，得分越高，表示指南对该条目考虑得越周全。以标准化百分比作为各领域最终得分，标准化百分比=(实际分-最低分)/(最高分-最低分)，标准化百分比越高，表示指南质量越高。质量评价过程中如遇分歧，讨论解决，必要时与第3名研究者商议。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到MCI指南1部[7]，内容涵盖非药物管理，如运动干预、认知疗法和饮食干预等。初步检索获得文献906篇，剔除重复文献后获得文献853篇，阅读题目、摘要后保留文献14篇，全文复筛后保留文献7篇[8-14]。文献筛选流程及结果见图 1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的7项系统评价/Meta分析中有4项研究[8,10,13-14]进行了定量合并，其中1项研究[13]仅纳入随机对照试验(RCT)，3项研究[8,10,14]仅纳入前瞻性队列研究；7项研究具体饮食干预方案包括地中海饮食(4项研究[8-9,12,14])、摄入咖啡(2项研究[10-11])、补充B族维生素(1项研究[13])。研究涉及的随访时间为2.2～28.0年。4项研究[8-9,12，14]结果显示：饮食干预能够改善病人认知功能，延缓病人认知功能下降及降低病人MCI或阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease，AD)患病率。详见表1。

2.3 质量评价结果

2.3.1 指南质量评价结果

①组内相关系数(ICC)一致性：2名研究者对1部指南评价的ICC值均大于0.9，一致性较好。②各领域得分及总体质量评价：该指南在范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性及独立性的AGREE Ⅱ评价标化百分比分别为66.70%，53.30%，53.10%，72.20%，62.50%，0.00%。指南的总体质量较好。

2.3.2 纳入研究质量评价结果

本研究采用AMSTAR 2量表对纳入的7项系统评价/Meta分析[8-14]进行方法学质量评价，评价结果显示：3项研究[8,13-14]为中等质量，其余4项研究[9-12]分别为低质量或极低质量，详见表2。7项研究[8-14]中仅1项研究[14]提供了前期设计方案(注册)；7项研究[8-14]均详细描述了纳入的研究类型，但未对纳入此类研究设计类型的原因进行解释；4项研究[8,10-12]未全面实施广泛的文献检索且没有在纳入标准中考虑未发表情况(如灰色文献)；2项研究[9,11]未明确报道是否采用双人重复式文献选择及数据提取；7项研究[8-14]均未报告纳入的原始研究的资助来源；4项研究[9-12]未选择合适的评估工具评估偏倚风险；7项研究[8-14]均报告了是否存在所有潜在利益冲突的来源及任何资助。详细结果见表2。

2.4 证据体质量分级

根据GRADE系统针对定量合成的4篇系统评价[8,10,13-14]的10个证据体进行证据质量评价。结果表明：5个证据体证据质量等级为中等，5个证据体证据质量等级为低等，考虑到纳入研究的方法学质量及样本代表性，本研究仅详细列出Li等[13]的研究的每个证据体下GRADE评价细节。结果详见表3。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究质量评价结果

注：①研究问题和纳入标准是否遵循PICO原则？②是否具有前期设计方案，对于与研究方案不一致处是否进行说明？③作者是否解释了选择系统评价纳入研究设计类型的原因？④是否采用了全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供了排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细地描述了纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩是否报告纳入各个研究的资助来源？是否采用了合适的统计方法合并研究结果？是否评估了每个纳入研究的偏倚风险对Meta分析结果或其他证据综合结果潜在的影响？解释或讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？进行定量合并，是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查，并讨论其对结果可能的影响？是否报告了所有潜在利益冲突的来源及任何资助？④⑦⑨为遴选出影响系统评价制作及其结果效度的6个关键条目

表3 维生素B与安慰剂治疗MCI的证据概要[13]

关键结局指标 证据评估 原始研究数(篇)研究设计偏倚风险不一致性间接性不精确性发表偏倚整体认知力2RCT无严重偏倚风险严重不一致性1)无严重间接性无严重精确性未发现记忆力 2RCT无严重偏倚风险严重不一致性1)无严重间接性无严重精确性未发现执行力 2RCT无严重偏倚风险严重不一致性1)无严重间接性无严重精确性未发现注意力 1RCT无严重偏倚风险无严重不一致性无严重间接性严重精确性2)未发现关键结局指标 结果总结 维生素B(例)安慰剂(例)WMD/SMD,95%CI证据质量整体认知力291293WMD=-0.10,95%CI[-0.80,0.59]低记忆力 291293SMD=0.60,95%CI[0.20,1.00] 中执行力 291293SMD=0.05,95%CI[-0.11,0.21]中注意力 7167WMD=-0.03,95%CI[-1.20,1.14]低

1)不同研究置信区间的重叠程度较差，I2值较大且存在无法解释的异质性；

2)未达到最优信息样本量

2.5 指南推荐防治措施

2017年美国神经病学学会发布指南明确提出：目前没有高质量且随访时间较长的研究证实膳食制剂能够改善MCI病人的认知功能或延迟MCI病人的病情进展[7]，即没有足够的证据支持或反对B族维生素有降低MCI病人同型半胱氨酸的作用(极低可靠度，Ⅱ级证据)[15]；同时，指南也指出维生素E(2 000 U/d)可能无法减缓MCI进展为痴呆(低可靠度，Ⅱ级证据)[16]；此外，联合口服维生素E(300 mg/d)和维生素C(400 mg/d)>12个月对MCI病人无明确疗效(极低可靠度，Ⅲ级证据)[17]。

2.6 结局指标

2.6.1 维生素B

Li等[13]的研究仅纳入2项MCI相关RCT研究(其余3项为非MCI的RCT研究)，干预12个月～24个月时通过电话访视、简易智力状态检查量表及记忆测试等进行疗效评价，结果显示：整体认知力方面，复合维生素B补充剂(维生素 B12、维生素B6、叶酸)治疗的MCI病人与安慰剂治疗的MCI病人相比，差异无统计学意义[WMD=-0.10，95%CI(-0.80，0.59)]，其证据质量为低等质量；记忆力方面，复合维生素B补充剂(维生素 B12、维生素B6、叶酸)治疗的MCI病人优于安慰剂治疗的MCI病人[SMD=0.60，95%CI(0.20，1.00)]，其证据质量为中等质量；执行力方面，复合维生素B补充剂(维生素 B12、维生素B6、叶酸)治疗的MCI病人与安慰剂治疗的MCI病人相比，差异无统计学意义[SMD=0.05，95%CI(-0.11，0.21)]，其证据质量为中等质量；注意力方面，复合维生素B补充剂(维生素 B12、维生素B6、叶酸)治疗的MCI病人与安慰剂治疗的MCI病人相比，差异无统计学意义[WMD=-0.03，95%CI(-1.20，1.14)]，其证据质量为低等质量。

2.6.2 地中海饮食

2010年，地中海饮食被收录为联合国教科文组织非物质文化遗产。地中海饮食作为一种混合型饮食模式，目前备受推崇。地中海饮食源于希腊、西班牙、法国、意大利和其他地中海沿岸国家，由清淡而富含营养的食物组成，其饮食特点主要是食物多样，营养丰富，富含ω-3脂肪酸、抗氧化剂等成分。目前，国外大量研究结果显示：长期拥有较高的地中海饮食依从性能够延缓认知功能下降、改善认知功能及降低AD患病率[8-9,11,14]。

2017年Wu等[8]的研究共纳入9项队列研究，样本量共计34 168例，随访或干预时间为2.2～12.0年。调整协变量后，结果显示：较高的地中海饮食依从性与较低的地中海饮食依从性相比，能更好地延缓病人认知功能下降、降低病人AD发病风险[RR=0.83，95%CI(0.75，0.93)，P=0.001]，其证据质量为中等质量；中度的地中海饮食依从性与较低的地中海饮食依从性相比，差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI(0.82，1.18)，P=0.87]，其证据质量为低等质量。另外，本研究剂量反应结果显示：地中海饮食与MCI风险率呈负相关，但趋势不显着，可能与随访时间不同有关。

2014年Singh等[14]的研究共纳入5项研究(6个队列研究)，样本量共计3 636例。调整协变量后，结果显示：较高的地中海饮食依从性能够更好地延缓病人认知功能下降，其中中度饮食依从性者MCI发病风险降低20%[HR=0.80，95%CI(0.67，0.95)，P=0.01]，较高的地中海饮食依从性者MCI发病风险降低30%[HR=0.67，95%CI(0.55，0.81)，P<0.000 1]，其证据质量均为中等质量。

2016年Hardman等[9]的研究共纳入18项原始研究，包括9项前瞻性队列研究、4 项纵向研究、5项干预性研究，样本量共计59 928例，随访或干预时间为2.5～13.0年。该研究未进行定量合并(未进行Meta分析)，研究结果显示：较高的地中海饮食依从性能够改善病人认知功能，延缓病人认知功能下降，增强记忆力(延迟记忆、长期记忆、工作记忆)、执行功能和视觉结构。

2015年Van de Rest等[12]的研究共纳入23项原始研究，包括6篇横断面研究、15篇纵向研究、2篇干预性研究，样本量共计84481例，随访或干预时间为2～8年。该研究未进行定量合并(未进行Meta分析)，研究结果显示：更好地坚持地中海饮食可以延缓病人认知能力下降，降低AD发生风险。

2.6.3 咖啡或茶

2016年Liu等[10]的研究共纳入11项前瞻性队列研究，样本量共计29 155例。研究结果显示：习惯性地高摄入咖啡与认知下降和AD无关，其总效应量为[RR=0.97，95%CI(0.84，1.11)，P=0.136]。但针对MCI/AD不同人群分别进行亚组分析，结果表明：较高的咖啡摄入与AD发病风险呈负相关[RR=0.73，95%CI(0.55,0.97)]，其证据质量为低等质量；而习惯性摄入咖啡与认知能力减退无明显的剂量反应关系[RR=1.02，95%CI(0.88，1.18)，P=0.624]，其证据质量为低质量；习惯性摄入咖啡与认知损害也无明显的剂量反应关系[RR=0.78，95%CI(0.48，1.26)，P=0.096]，其证据质量为低等质量。

2015年Panza等[11]的研究共纳入28项原始研究，结果显示：尚未发现喝咖啡或茶与MCI存在明显的剂量反应相关性。与吴岩峰[18]的原始研究结论：饮用绿茶与MCI发病风险相关联，即随着每个月绿茶的饮量增加，MCI发病风险降低不一致。

3 讨论

3.1 MCI饮食干预的有效性需进一步探讨

饮食干预是预防MCI疾病的重要调控干预措施

之一，合理膳食摄入有益于MCI的预防和治疗。地中海饮食模式作为整体最佳饮食越来越受推崇，我国可借鉴地中海饮食模式，优化调整中国居民饮食结构，并呼吁全社会注重合理膳食，全面改善中老年人健康现状及生活质量。咖啡作为精神兴奋剂，能够提高警觉性、唤醒和提高认知能力，但尚无统一结论表明长期饮用中等剂量咖啡及茶对健康有益或能够改善认知功能。目前针对上述饮食干预治疗MCI的有效性研究还需大样本研究加以验证。

3.2 MCI饮食干预相关系统评价的方法学质量有待提高

高质量的系统评价可以为临床实践和卫生决策提供偏倚较小、相对科学的证据[19]，因此系统评价需要严格控制研究的纳入标准和方法学质量[20]。本研究采用AMSTAR 2量表评价纳入的系统评价的方法学质量，结果显示：3项研究[8,13-14]为中等质量，4项研究[9-12]分别为低质量或极低质量。7项研究[8-14]均仅详细描述了研究的纳入类型，但未对纳入此类研究设计类型的原因进行解释；7项研究[8-14]均未报告纳入的原始研究的资助来源；4项研究[8,10-12]未全面实施广泛的文献检索且没有在纳入标准中考虑未发表情况(如灰色文献)，可能造成发表偏倚，进而高估干预措施疗效；7项研究[8-14]中仅1项研究[14]提供了前期设计方案(注册)，可能增加系统评价制作过程的偏倚风险。另外，AMSTAR 2新增加条目“作者是否解释了选择系统评价纳入研究设计类型的原因？”强调了研究者在开展研究前事先说明、考虑纳入研究类型的重要性，即不同性质的问题需要选择不同的研究设计类型，在开展研究前应事先针对纳入研究类型及原因给予合理的解释说明。地中海饮食作为一种饮食模式，很难实现特定干预，故非随机干预研究是评估该项研究效果的主要方式，但本研究并未就此进行阐述。以上方法学质量缺陷可能会对系统评价的严谨性、结果的准确性、客观性造成影响，因此在未来系统评价过程中，前期应制订严格的计划书，在之后的系统评价实施过程中按照计划书设计进行研究。

3.3 MCI饮食干预相关系统评价结论的证据强度较低

系统评价结果显示：较高的地中海饮食依从性能延缓病人认知能力下降，改善病人认知功能，降低MCI发病风险；补充B族维生素与安慰剂相比，不能降低MCI发病风险；咖啡对MCI的治疗效果尚无定论。本研究共纳入7项系统评价[8-14]，其中6项系统评价[8-12,14]属于观察性研究的系统评价，1项系统评价[13]属于干预性研究的系统评价，运用GRADE工具针对纳入研究的证据体进行评价，结果发现：5个证据体的证据质量为中等质量，5个证据体的证据质量为低等质量。其原因可能是：在GRADE系统中，来源于RCT的证据最初被定为高质量证据，因此RCT研究一般考虑降级；而来自观察性研究的证据最初被定位低质量证据，当GRADE的5个降级因素，包括偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚中均不存在严重缺陷时，才会进一步考虑升级因素[21]，因此，观察性研究即使实施得很好，也很难提供高质量证据[22]。本研究中6项观察性研究[8-12,14]在考虑降级因素之后，考虑升高证据质量因素。评价者遵循当研究获得一致性好的效应RR>2或RR<0.5时，证据质量升高1级；当没有影响真实性导致降级的因素的直接证据效应量RR>5或RR<0.2时，证据质量升高2级[22-23]。最终纳入的6项观察性研究的系统评价均未因上述因素而升级；且在升级因素中合理的混杂方面，所纳入的研究也均未因此条升级因素得以升级；在剂量-反应关系升级因素质量标准上，2017年Wu等[8]的系统评价是探讨地中海饮食的高、中、低依从性和认知功能下降的剂量-反应关系，其加大了对地中海饮食效果的自信，因此证据体质量升高一级。

3.4 局限性

①本研究仅对系统评价的已有信息进行分析，未对系统评价中纳入或未纳入的原始研究做进一步研究，原始研究和系统评价的质量较低，导致证据质量的可靠性受到影响；②在进行GRADE评价时，本研究采用2人独立判断，如遇分歧讨论决定的方法，但由于GRADE的升降级因素判断常受评价者主观因素影响，证据质量的评价结果仍可能存在偏倚；③一般而言，评价者应先对系统评价中的结局指标进行分类(关键结局、重要而非关键结局以及重要结局指标)，综合考虑不同重要程度的结局指标质量，但考虑到纳入研究可进行评价的结局指标有限，故本研究未对结局指标进行分类。

4 小结

本研究总结、评价了目前关于饮食干预治疗MCI的最佳证据，为MCI病人健康管理提供了证据支持。但受纳入研究的数量及质量限制，尚需开展更高质量的研究证实该结论的可靠性。在今后，还需不断探索个体适宜的干预方法，并借助大数据和新的数字化媒介，实施科学量化的饮食、大规模的跟踪随访、高质量的队列研究和随机临床试验，同时应呼吁全社会注重合理膳食、多元饮食及营养素合理搭配，全面改善中老年人健康现状以及生活质量。