谷振坤，任媛媛，杜晓琅，王晨
唑来膦酸在乳腺癌中抗肿瘤差别化效应的研究进展
谷振坤，任媛媛，杜晓琅，王晨△
乳腺癌是女性发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。肿瘤复发和远处转移是导致死亡的主要原因。唑来膦酸（ZOL）具有潜在抑制破骨细胞介导的骨吸收的特性，既可抑制肿瘤细胞增殖和启动肿瘤细胞凋亡，又可干扰肿瘤细胞与骨基质的黏附，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。一些临床前研究已经证实ZOL具有直接抗肿瘤作用，且在对绝经前和绝经后乳腺癌患者的治疗效果上有差异。本文就ZOL在乳腺癌中抗肿瘤差别化效应的基础及临床研究进展作一综述。
乳腺肿瘤；抗肿瘤药；临床试验；唑来膦酸
双膦酸盐在乳腺癌治疗过程中发挥重要作用，其主要应用于乳腺癌骨转移的患者，能够降低骨折、脊髓压迫症和高钙血症的风险。无论是口服药物还是静脉药物都有可靠的临床数据支持［1］。唑来膦酸（Zoledronic acid，ZOL）作为第三代双膦酸代表药物，具有抗肿瘤血管生长、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，可清除乳腺癌患者骨髓内播散的肿瘤细胞。但是其对绝经前和绝经后乳腺癌患者的疗效存在差异，作用机制还未完全阐明。且在乳腺癌治疗过程中，其最佳用量及频率目前也不清楚［2］。本文对ZOL在乳腺癌中抗肿瘤差别化效应的分子基础及临床效果评价进行综述。
1 抗肿瘤作用及差别化效应的基础研究
ZOL被批准用于阻止来自实体瘤和多发性骨髓瘤引起的转移性骨疾病，能显着降低绝经后女性乳腺癌患者局部复发率及远处转移率。其抗肿瘤的机制主要包括抗血管生成和免疫调节作用［3］。然而也有研究指出，人基质细胞是其抗肿瘤效应所必需的，在体外培养条件下，ZOL不影响乳腺癌细胞存活，但可通过基质细胞来发挥抗乳腺癌效应，且伴有肿瘤细胞转化生长因子-β（TGF-β）分泌较少［4］。
1.1抗血管生成作用ZOL具有在体内抗血管生成的特性，目前有研究指出血管内皮生长因子（VEGF）修饰可被用来预测乳腺癌患者首次骨骼相关事件、骨疾病进展和机体状况恶化的时间［5］。ZOL通过降低外周循环中VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的水平来发挥抗血管生成和抑制肿瘤细胞骨侵袭的作用［6］。
1.2对免疫系统的影响ZOL可以引起早期乳腺癌患者γδT细胞的免疫反应，但是频繁体内治疗能够减少Vγ2Vδ2T细胞数量［7］。因此，ZOL的疗效和γδT细胞数量之间是否有关联，需要进一步研究来证实［2］。Rogers等［8］指出巨噬细胞对阿霉素和ZOL序贯给药敏感，巨噬细胞可能有助于ZOL的抗肿瘤作用。ZOL通过抑制巨噬细胞和破骨细胞的活性及分化来降低骨转移相关并发症。然而，在转移过程中是通过对癌细胞的直接毒性作用还是抑制肿瘤微环境，目前仍不清楚。Rietkotter等［9］发现不同浓度的（1、3、5µmol/L）ZOL能够影响巨噬细胞活性，其处理后的人巨噬细胞可出现表型转化，降低巨噬细胞/小胶质细胞诱导的癌细胞的侵袭，减少小胶质细胞辅助肿瘤细胞对脑组织的浸润，其在脑转移预防治疗中具有潜在作用，但对癌细胞的直接作用效果不明显。
1.3抑制乳腺癌细胞生长和促进细胞凋亡ZOL和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶抑制剂通过阻断磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路协同促进人乳腺癌细胞的凋亡［10］。Almubarak等［11］比较了不同浓度ZOL对高、低致瘤性乳腺癌细胞的影响，认为其对高致瘤性乳腺癌细胞影响更大，是通过下调生存素（Survivin）基因的表达以及抑制caspase-3和caspase-7的表达来实现的。Jia等［12］报道ZOL通过降低间充质干细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，能够减少肿瘤相关巨噬细胞募集到肿瘤处，从而抑制肿瘤生长。
Lan等［13］指出ZOL诱导的乳腺癌细胞凋亡是通过内质网应激（ERS）激活蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）/真核细胞起始因子-2α（eIF-2α）/CHOP通路，诱导发育及DNA损伤反应调节基因1（REDD1）的表达以及抑制mTOR信号通路引起的。
1.4抑制乳腺癌侵袭及转移ZOL能够降低乳腺癌细胞迁移、侵袭和转移。有学者观察ZOL对不同人肿瘤细胞克隆形成能力的影响，发现其对MDA-MB-231细胞侵袭影响最强，且可导致乳腺癌Michigan Cancer Foundation-7（MCF-7）细胞、乳腺癌T47-D细胞、人结肠癌HCT116细胞、Ishikawa细胞、人子宫内膜癌HEC1A细胞和人卵巢癌SKOV3细胞增殖和侵袭能力明显下降，表明ZOL可影响肿瘤播散的关键步骤，且可以作为抗实体肿瘤转移的潜在药物［14］。另外，其也可降低三阴性乳腺癌细胞中间质标志物如神经-钙黏素（N-cadherin）、Twist和Snail的表达，并上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达；通过失活核因子（NF）-κB信号通路，逆转上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，ETM），导致乳腺癌肿瘤细胞自我更新减少［15］。
1.5抗肿瘤差别化效应在绝经后乳腺癌患者中ZOL表现出抗肿瘤效应，但是在绝经前的患者中没有表现出此效应。ZOL抗肿瘤差别化效应的分子机制可能是由雌激素受体（ER）的状态决定的。Wilson等［16］证实ZOL能够通过增加乳腺癌细胞内pSmad2c和减少pSmad2L的核累积以及激活典型激活素通路来抑制癌细胞增殖和卵泡抑素的分泌；且发现在ER阴性皮下移植瘤模型动物体内，相比于生理盐水对照组，ZOL能够显着降低卵泡抑素和pSmad2L的表达。Holen等［17］通过动物实验证实ZOL不影响软组织中ER阳性细胞的生长，但是在骨组织中ZOL可通过减少ER细胞生长和播散来抑制肿瘤骨转换。
低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是乳腺癌内分泌治疗耐药性的关键因子，其可作为克服ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的一个潜在治疗靶点。此外，在ER阳性乳腺癌患者中，ZOL可能通过抑制RAS/MAPK/ERK1/2通路、靶向HIF-1α来克服内分泌治疗耐药［18］。
Ottewell等［19］通过动物实验比较ZOL对卵巢切除和对照小鼠骨微环境抗肿瘤的差异性，结果显示卵巢切除会增加骨吸收和骨内播散肿瘤细胞的增长，但对骨外组织肿瘤无影响，且肿瘤生长能够被ZOL抑制；但ZOL不影响对照组小鼠骨中肿瘤的生长。该研究首次证实模拟绝经后而不是绝经前动物模型中肿瘤的生长，是由破骨细胞介导机制驱动的，这也为既往报道ZOL抗肿瘤差别化效应提供了生物学理论。以上研究有助于揭示ZOL抗肿瘤差别化效应，但还需要临床试验的进一步评估。
2 临床研究
双膦酸盐类药物具有抗肿瘤和抗转移性能，其在乳腺癌治疗中得到广泛应用。Wright等［20］发现雌激素缺乏能加速骨转移，破骨细胞在骨吸收过程中释放的因子能够刺激乳腺癌细胞侵袭、生长，从而加快癌细胞播散及进展，证实绝经后骨丢失可能加速癌细胞在骨中的生长，这可解释ZOL在绝经后妇女中的抗癌益处。也有临床试验关注双膦酸盐类药物是否对乳腺癌有防护作用。
2.1抗肿瘤效应Foroni等［21］观察了ZOL在生物治疗窗口期治疗单纯骨转移和局部晚期乳腺癌患者的情况，应用单剂量ZOL 4 mg治疗14 d后，在局部晚期乳腺癌患者中Ki67、CD34和Bcl-2表达明显减少；在单纯骨转移组中循环外周血肿瘤细胞在治疗48 h后明显减少，而在治疗14 d后明显反弹。该研究是第一项关于ZOL直接单纯抗肿瘤效应的前瞻性体内研究。
2.2对乳腺癌的防护作用ZOL是否对乳腺癌有防护作用目前尚存争议。Hue等［22］进行了2项双盲随机对照试验，研究阿仑膦酸钠和ZOL分别较安慰剂对乳腺癌的作用，结果均不支持所谓的双膦酸盐对乳腺癌有防护作用，且应用双膦酸盐治疗3～4年并未降低绝经后浸润性乳腺癌的风险［22］。
2.3ZOL的抗肿瘤差别化效应目前，ZOL已被纳入乳腺癌新辅助化疗或内分泌治疗方案。针对ZOL治疗的人群包括绝经前和绝经后。一项Meta分析显示，ZOL作为辅助治疗可以明显提高早期乳腺癌患者5年总体生存率，且与骨转移和骨折保护效应有关，但该结果需要根据绝经状态或雌激素状态进行亚组分析来进一步确认［23］。
2.3.1ZOL在绝经前乳腺癌患者中的应用Hadji等［24］进行了一项针对绝经前早期浸润性无骨转移乳腺癌患者的前瞻性双盲随机对照试验，分析内分泌治疗加入ZOL对骨密度和骨转化指标的影响，结果显示，添加ZOL治疗患者腰椎骨密度升高3.14%，但安慰剂对照组患者降低6.43%；ZOL治疗患者骨形成指标水平降低约57%，而安慰剂对照组升高约45%；该研究认为辅助治疗中加入ZOL能够提高骨密度、降低骨转化指标水平，且其在绝经前早期ER阳性乳腺癌患者接受化疗或内分泌治疗中具有较好耐受性。另一项研究比较了有无ZOL条件下绝经前早期浸润性无骨转移乳腺癌患者体内内分泌激素的水平，结果显示2组患者的促卵泡激素、抑制素A和B、性激素结合蛋白、甲状旁腺素、睾酮及维生素D的水平差异无统计学意义，且血清雌二醇和抗缪勒氏管激素水平也只有细微差别，2组中血清雌二醇水平在试验开始时出现降低，3～9个月后达到最低；抗缪勒氏管激素在ZOL组中下降，而在安慰剂组中无明显变化；该研究认为对乳腺癌患者进行内分泌治疗时，加用ZOL对大多数激素水平无影响，支持将其纳入对绝经前ER阳性乳腺癌患者的辅助治疗［25］。
2.3.2ZOL在绝经后乳腺癌患者中的应用一项Meta分析显示，辅助双膦酸盐治疗能够降低绝经后乳腺癌患者骨转移发生率并提高存活率［26］。最近国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案协议B-34（NSABPB-34）和AZURE试验研究证实氯膦酸盐和ZOL都没有无病生存的获益［27］。而奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验-12（ABCSG-12）研究发现ZOL可改善患者无病生存率，双膦酸盐类药物可使绝经后和绝经前接受卵巢抑制治疗的患者获益，这些药物可能成为对早期乳腺癌患者辅助化疗或内分泌治疗的一种有效的辅助［28］。
AZURE试验纳入了2003年9月—2006年2月间来自7个国家174个中心的3 360例患者，平均随访84个月，研究发现无论是在应用早期（HR=0.78，95%CI：0.63～0.96，P= 0.020）还是在随访期间（HR=0.81，95%CI：0.68～0.97，P= 0.022），ZOL均能够降低早期乳腺癌患者骨转移的发生率；ZOL对无病生存率的影响不是通过ER状况来实现的；然而，ZOL能够改善进入绝经期超过5年患者的无侵袭性疾病生存情况（n=1 041，HR=0.77，95%CI：0.63～0.96），在其他绝经期组（绝经前、围绝经期）效果不明显（n=2 318，HR=1.03，95% CI：0.89～1.20），由此认为将ZOL加入标准辅助治疗中对早期乳腺癌患者整体效益不明显，但对于绝经后妇女，ZOL能够减少骨转移的形成，改善疾病预后［29］。
最近，一项纳入41个随机对照试验、17 016例乳腺癌患者的荟萃分析结果显示，不论治疗方式还是治疗剂型及类型（口服或静脉），辅助ZOL较安慰剂对照可明显减少绝经后妇女骨复发和提高乳腺癌患者的生存率，ZOL可能成为治疗绝经后乳腺癌患者的常规辅助用药，但是辅助ZOL在绝经前妇女中没有任何优势［30］。
Blanchette等［1］指出使用ZOL辅助治疗能够阻止绝经后乳腺癌患者骨转移的进展，明显提高患者存活率。且Yeh等［31］证实ZOL可通过缓解骨痛来改善骨转移患者的生活质量。
Winter等［32］进行了一项将ZOL作为新辅助化疗药对早期乳腺癌患者短期生物学效应影响的研究，将40例患者在化疗第一周期24 h后随机分配为接受化疗+4 mg ZOL治疗组和单纯化疗组，结果发现在第5天时2组患者细胞生长指数下降，但在第21天时化疗+ZOL组较单纯化疗组细胞生长指数恢复更快；在第5天时化疗+ZOL组患者血清VEGF较单纯化疗组明显减少，但在第21天时这些效应就消失了；在第5天和第21天化疗+ZOL组绝经后患者相比于单纯化疗组卵泡抑素水平下降（组间差异只具有临界意义P=0.051）；认为以上生物标志物的短期变化表明肿瘤生物学、化学疗法、骨微环境修饰和宿主内分泌状态之间有潜在的相互作用，当然这需要大规模的研究来进一步评估这些相互作用。
总之，ZOL被证实在乳腺癌治疗中存在抗肿瘤差别化效应，且发现雌激素状态可影响ZOL的临床治疗效果。ZOL能够使绝经后乳腺癌患者明显获益，但其使用的最佳剂量、用量和频率需要大样本随机对照试验研究证实，以期得到ZOL在乳腺癌治疗中更好的应用方案。
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（2016-03-27收稿2016-06-04修回）
（本文编辑李鹏）
Research progress on the anti-tumor differentiation effects of zoledronic acid in breast cancer
GU Zhenkun，REN Yuanyuan，DU Xiaolang，WANG Chen△
Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，National Clinical Research Center for Cancer，Department of Pharmacy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China△
E-mail：jieyi789@126.com
Breast cancer is the highest incidence and mortality of malignant tumor in women.Recurrence and distant metastasis are the main cause of death.Zoledronic acid（ZOL）has the potential to inhibit bone resorption characteristics mediated by osteoclast，which not only could suppress tumor cell proliferation and start the apoptosis of tumor cells，but also might interfere the adhesion of cancer cells to bone matrices，thereby could inhibit the migration and invasion of tumor cells. In some preclinical studies zoledronic acid has been demonstrated to have the direct anti-tumor effects on breast cancer. There are different therapeutic effects in treatment with zoledronic acid between the premenopausal and post-menopausal patients with breast cancer.This review summarized basic and clinical research progress of the anti-tumor differentiation effect of zoledronic acid in breast cancer.
breast neoplasms；antineoplastic agents；clinical trial；Zoledronic acid
R737.9
A
10.11958/20160213
天津医科大学肿瘤医院药学部，国家肿瘤医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（邮编300060）
谷振坤（1985），女，硕士，主管药师，主要从事肿瘤药物临床应用及耐药机制的研究
E-mail：jieyi789@126.com
