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注射用重组人尿激酶原临床安全性和有效性评价
吴丹勇1，李景悦2
新药上市后临床再研究是对已上市药品在广泛使用条件下，对普通或者特殊人群中使用的利益与风险、安全性、有效性、药物经济学、改进给药剂量以及是否有推广价值等进行全面科学评价。通过全面系统评价，弥补药品上市前临床研究的局限性和用药的不合理性，为临床合理用药提供科学数据和依据，使病人在治疗中以最小的代价获得最大的利益，这对提高我国临床治疗水平和医疗进步具有重要意义。本文以国家1类生物新药—注射用重组人尿激酶原(普佑克)上市后IV期临床研究为例，阐述药品上市后临床再评价的重要意义和价值。
尿激酶原；上市后临床研究；Ⅳ期临床；
1 药品上市后研究及其在药品营销中的重要价值
药品上市前虽已经过动物实验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性，其原因之一是动物与人存在种属差异，人体发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来；其二是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，及试验目的单纯等，对不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生率低及在特殊人群中发生的不良反应不易发现。
新药的动物实验和临床试验虽十分重要，但过多的试验未能了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重和罕见的不良反应发生率。因此政府监管部门一直强化上市药品的安全性监测以保障公众用药安全。
药品上市后临床研究包括不仅限于Ⅳ期临床研究。药物的Ⅳ期临床试验属于新药上市后的研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价药品在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系及是否改进给药剂量等。病例组数一般大于2 000例。除Ⅳ期临床研究，临床广泛开展的各种病例观察和对照研究等，从其他角度评估药物的临床价值，为进一步的临床推广提供依据。
2 注射用重组人尿激酶原的Ⅳ期临床研究
注射用重组人尿激酶原(prourokinase，简称pro-UK，商品名：普佑克)属于治疗用生物制品，第1类(原分类标准为国家一类新药)，通过我国科技人员创新研制，pro-UK临床上用于严重危害人类健康的心脑血管类疾病—急性心肌梗死的治疗，2005年已完成Ⅲ期临床试验研究，显示较高的临床疗效和安全性，2011年4月获得新药证书，2011年下半年获得生产批文及新适应证临床研究批件，2013年—2015年完成Ⅳ期临床研究及再注册工作。
普佑克的Ⅳ期项目成立学术及项目管理小组，对监察人员和研究中心进行培训，由组长单位提供专家给予学术支持。市场部和医学部负责项目管理协调、组织对数据进行监测和安全性监测，分析收集到的不良事件。上海天士力药业有限公司提供技术支持和产品支持。
按照国际标准和规范要求，营销集团市场部启动，从2013年正式启动注射用重组人尿激酶原多中心、大规模的Ⅳ期临床研究课题项目，旨在阐明大量人群应用注射用重组人尿激酶原的安全性和有效性，并为优化临床合理用药方案提供依据，为下一步推广宣传以及扩大产品适应证提供数据和资料，也为产品未来的大规模销售奠定基础。
2015年完成Ⅳ期临床研究数据统计和临床总结报告，并获得再注册的审批。全国299家医疗中心，完成2 088例病人数据收集。FAS分析结果显示，临床开通(冠脉开通间接指标)率分析，总开通人数为1 779例(85.2%)，未开通人数为309例(14.8%)。PPS分析结果，临床开通(冠脉开通间接指标)总开通人数为1 635例(88.5%)，未开通人数为213例(11.5%)。详见表1。
不良事件分析显示，在试验中出现不良反应97例105次，占2 088例受试者的比例为4.65%，溶栓导致的颅内出血发生率为0.29%，显示出良好的安全性，未见增加出血风险倾向。本试验采用多中心、开放、干预性临床试验方法，覆盖27个省、自治区和直辖市地区，299家中心，包括三级、二级医院，涉及急诊、心内科，入选病人的年龄、性别、既往疾病等均具有代表性、均衡性。本试验数据的详细和完整性是真实可靠的，其试验结果可作为临床推广的依据。
表1 间接指征显示冠脉再通例数 例
3 优化用药方案，为临床合理用药提供依据
普佑克在Ⅳ期临床研究过程中，获得大量的临床用药观察数据，积累用药信息和经验，并在更深层次了解临床医生需求，为后期药品准确传递药品信息，指导医生临床用药，提高药品临床使用的安全性和有效性，有利于药品的应用与推广。
综上所述，药品上市后再研究，既是国家和主管部门的要求，也是确保药品临床合理用药的关键手段。合理用药涉及广大病人的切身利益，社会发展、科学技术与管理水平决定合理用药的水平。在临床推行"国家基本药物"基础上，通过药品临床再评价对药品进行全面、系统评价，为药物疗法提供咨询，指导和规范临床合理用药，在疾病治疗过程中以最小代价获得最大利益。
(本文编辑薛妮)
1.天士力控股集团(天津 300410)，E-mail：wudy@tasly.com；2.天津天士力医药商业有限公司
信息：吴丹勇，李景悦.注射用重组人尿激酶原临床安全性和有效性评价[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(17)：2221-2222.
R914 R284.1
：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.045
：1672-1349(2017)17-2221-02
2017-06-18)
