张 淼,欧阳嘉慧,郗瑞席,李立志,董国菊,白瑞娜,陈可远
射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)指左室射血分数(LVEF)<40%,且有心力衰竭的临床症状和体征[1-2]。HFrEF具有发病率高、反复住院率高、死亡率高等特点[3-5]。西医主要采用“金三角”药物[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂]及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)治疗,但对降低住院率、提高病人生活质量和改善预后作用有限[6]。中西医联合治疗HFrEF不仅能有效改善病人临床症状,提高生活质量,亦从个体化治疗、多靶点干预、整体调护等方面发挥优势,已逐渐成为治疗HFrEF的重要疗法[7]。本研究系统评价中药治疗HFrEF的疗效及安全性,为中药治疗HFrEF的疗效提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、the Cochrane Library和EMbase,检索时限为2011年1月1日—2020年10月1日。采用主题词与自由词结合的方式进行检索,中文检索词包括慢性心力衰竭、慢性心功能不全、心力衰竭病、中草药、随机等;英文检索词包括chronic systolic heart failure、Chinese herb等。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准:研究对象符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中HFrEF诊断标准:即LVEF<40%(文献以均数±标准差表示LVEF时,LVEF均数<40%),伴有临床症状和体征[2];试验组干预措施为口服中药联合常规西药,对照组干预措施为常规西药或联合安慰剂;主要结局指标为临床总有效率、LVEF,次要结局指标为脑钠肽(BNP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、Lee氏心力衰竭计分有效率、6 min步行试验(6MWT)、明尼苏达心力衰竭生活质量评分(MLHFQ);文献类型为随机对照试验(RCT)。排除标准:无法获得全文;研究对象为顽固性心力衰竭。
1.3 文献资料提取 由2名研究者独立筛选文献并交叉核对资料,包括第一作者、发表时间、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、样本量、年龄、干预措施、干预时间、结局指标等。
1.4 纳入文献的质量评价 按照Cochrane协作网偏倚风险评价标准对纳入的文献进行质量评价,包括以下6方面:随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。如遇分歧与第3方协助判断。
1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4.1软件进行统计分析。效应量合并:二分类变量使用比值比(OR),连续变量使用均方差(MD),计算95%置信区间(95%CI)。异质性检验:根据χ2检验判断异质性,若P≥0.05,I2≤50%,采用固定效应模型进行分析;若P<0.05,I2>50%,采用随机效应模型进行分析。敏感性分析验证合并结果的稳定性,亚组分析异质性来源,绘制漏斗图进行发表偏倚分析。
2 结 果
2.1 文献检索流程及结果 初步检索得到文献2 145篇,通过NoteExpress软件查重剩余1 779篇,通过阅读题目和摘要,剔除非HFrEF文献668篇,中药注射液100篇,重复文献136篇,非临床疗效文献116篇,结局指标缺失文献384篇,得到初步相关文献375篇;进一步阅读文献全文后剔除非HFrEF文献260篇,中药阳性对照6篇,未找到全文38篇,顽固性心力衰竭17篇,结局指标缺失24篇,最终纳入30篇文献[8-37]。详见图1。
图1 文献检索流程与结果
2.2 纳入文献的基本特征 30篇文献[8-37]均有明确的诊断标准,NYHA心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级,涉及3 291例病人,其中试验组1 652例,对照组1 639例。纳入文献的基本特征见表1。
2.3 纳入文献的质量评估 对纳入的文献采用Cochrane协作网中偏倚风险评估工具进行质量评估,30篇文献数据均完整,均非选择性报告研究结果,但分组方法、分配隐藏、盲法实施等未作详细描述;2篇文献[21,35]研究药物由药厂提供,其余28篇文献无其他偏倚来源。详见表2、图2。
表2 纳入文献的质量评估
图2 纳入文献的偏倚风险比例图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床总有效率 共纳入30篇文献[8-37],22篇文献[8,11-17,19-21,24-25,27-33,35,37]报道了临床总有效率,异质性检验结果,P=0.97,I2=0%,采用固定效应模型进行分析。结果显示:试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=2.85,95%CI(2.29,3.56),P<0.000 01]。详见图3。
图3 两组临床总有效率比较的森林图
2.4.2 LVEF 30篇文献[8-37]报道了LVEF,异质性检验结果,P<0.000 01,I2=97%,采用随机效应模型进行分析。结果显示:试验组LVEF高于对照组,差异有统计学意义[MD=6.75,95%CI(5.65,7.84),P<0.000 01]。详见图4。对纳入的文献进行亚组分析,通过分析30篇文献研究对象的性别、年龄、病程、干预时间等,发现干预时间存在明显差异,相关研究从干预时间长短分析探讨异质性来源[38],故按照干预时间对LVEF进行亚组分析(≤4周,>4～8周,>8～12周)。各亚组内异质性检验结果,I2=97%,I2=0%,I2=5%,提示干预时间可能是异质性来源,干预时间≤4周的亚组存在其他异质性来源,中医药治疗HFrEF疗效显着。详见图5。
图4 两组LVEF比较的森林图
图5 两组LVEF亚组分析的森林图
2.4.3 Lee氏心力衰竭计分有效率 5篇文献[11,21,29,34-35]报道了Lee氏心力衰竭计分有效率,异质性检验结果,P=0.90,I2=0%,采用固定效应模型进行分析。结果显示:试验组Lee氏心力衰竭计分有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=3.08,95%CI(1.78,5.35),P<0.000 1]。详见图6。
图6 两组Lee氏心力衰竭计分有效率比较的森林图
2.4.4 BNP 11篇文献[8,10-12,16,19-20,23,26,34,36]报道了BNP,异质性检验结果,P<0.000 01,I2=99%,采用随机效应模型进行分析。结果显示:试验组BNP水平低于对照组,差异有统计学意义[MD=-137.94,95%CI(-203.26,-72.63),P<0.000 1]。详见图7。对BNP按照干预时间进行亚组分析后发现异质性仍较大,试验组结果均优于对照组。
图7 两组BNP比较的森林图
2.4.5 NT-proBNP 纳入的30篇文献[8-37]中,共17篇文献[9,13,15,17-19,21-22,24-25,27-31,35,37]报道了NT-proBNP,异质性检验结果,P<0.000 01,I2=98%,采用随机效应模型进行分析。结果显示:试验组NT-proBNP水平低于对照组,差异有统计学意义[MD=-302.25,95%CI(-412.26,-192.24),P<0.000 01]。详见图8。
2.4.6 6MWT 16篇文献[8,10,14,17,20-23,26-28,30-32,36-37]报道了6MWT,异质性检验结果,P<0.000 01,I2=92%,采用随机效应模型进行分析。结果显示:试验组6MWT优于对照组,差异有统计学意义[MD=64.93,95%CI(51.88,77.97),P<0.000 01]。详见图9。对6MWT按照干预时间进行亚组分析后发现异质性较大,试验组均优于对照组。
2.4.7 MLHFQ 9篇文献[11-12,14,21-23,31,36-37]报道了MLHFQ,异质性检验结果,P<0.000 1,I2=77%,采用随机效应模型进行分析。结果显示:试验组MLHFQ低于对照组,差异有统计学意义[MD=-6.78,95%CI(-8.56,-5.01),P<0.000 01]。详见图10。
图10 两组MLHFQ比较的森林图
2.4.8 安全性评价 30篇文献中,8篇[13,18,22-24,26,33,36]未描述不良反应,22篇[8-12,14-17,19-21,25,27-32,34-35,37]明确提及了安全性分析。其中,7篇文献[8,10-11,27,29,32,37]说明干预过程中未出现不良反应;7篇文献报道试验组出现恶心、呕吐、胃脘部不适[9,12,16,28,30,32],同时也报道了心动过缓[12,14]、低血压[12,15]及心律失常[16]、干咳[17]、皮肤过敏或皮疹[19,31]、头晕[34]等不良反应。常见不良反应及频数见表3。常见的不良反应包括胃肠道不适、恶心呕吐等,可能与HFrEF病人胃肠道淤血有关,并非完全由中药所致。
表3 纳入文献中常见不良反应及频数
2.5 发表偏倚分析 30篇文献[8-37]报道了LVEF,对LVEF绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析,倒漏斗图中各研究点左右分布基本呈漏斗形,LVEF存在发表偏倚可能性小。详见图11。
图11 基于LVEF的倒漏斗图
2.6 敏感性分析 通过对异质性较大(I2>50%)的结局指标再次进行固定效应模型分析,发现MD、95%CI及P值变化不大;逐一剔除单个文献,并对剩余文献重新进行Meta分析,结果显示合并效应量无显着变化,表明敏感性较低,结果较稳定。
3 讨 论
3.1 HFrEF的流行病学研究 慢性心力衰竭是指慢性原发性心肌病和(或)心室长期负荷过重引起的心脏结构或功能性损伤,导致心功能下降,不能满足机体组织代谢需要的临床综合征。全球范围内,慢性心力衰竭病人已增加到2 300万例,其中约50%的病人为HFrEF[3],临床常规抗心力衰竭药物治疗后病人死亡率约为30%[39]。较高的发病率和死亡率使其成为医疗保健系统、个人和家庭的巨大负担[40]。
3.2 HFrEF的中医理论基础 HfrEF归属于中医的“心力衰竭病”“心水”“喘证”“心胀”“心痹”等范畴,病机以“虚”“瘀”“水”为主,属本虚标实之证[41]。中医心力衰竭的病情进展证候演变依次为气虚痰瘀、气阴两虚、痰瘀内阻、心阳不振及阳虚水泛[42],同时NYHA心功能分级由Ⅱ级、Ⅲ级向Ⅳ级进展,与证候演变基本一致。心气虚是心力衰竭的始发因素,气为血之帅,气虚无力运血,易引起血瘀。“气损及阳”,心气虚进一步发展导致心阳虚,心之阳气不足,温煦失司,则血行滞缓、心脉痹阻、水道不畅、湿浊内停,从而导致痰饮、瘀血等病理产物产生。心力衰竭日久则心失濡养,心阴受累,最终气血阴阳俱虚,兼有痰饮、血瘀,呈虚实夹杂症[43]。
3.3 本研究的结论 本次Meta分析纳入的30篇文献中使用的方药以温阳、利水、活血为主,以芪苈强心胶囊、参附强心颗粒、自拟温阳活血方多见,故系统评价中药治疗HFrEF病人具有临床意义。本研究共纳入30篇文献,涉及3 291例病人,其中试验组1 652例,对照组1 639例。Meta分析结果显示,中西医联合治疗HFrEF可提高临床总有效率、Lee氏心力衰竭计分有效率,在提高LVEF,降低BNP、NT-proBNP水平,改善6MWT及MLHFQ方面有明显优势,不良反应较少,安全性较高。
3.4 本研究的局限性 部分文献质量欠佳,一定程度影响了研究结果;LVEF、NT-proBNP、6MWT等指标异质性较大,可能与干预时间不同有关;纳入的部分文献样本量有限,多中心、大样本量的RCT研究少,结果可能有一定偏倚[44]。
4 小 结
HFrEF概念最早在2016年欧洲慢性心力衰竭诊疗指南提出[1],我国2018年心力衰竭指南开始阐述HFrEF[2],目前针对治疗HFrEF的Meta分析研究较少。本研究从近10年的临床RCT中检索出治疗HFrEF的文献,筛选方法客观严谨,对纳入的30篇文献进行系统评价,表明口服中药联合西药治疗较单纯西药治疗HFrEF有明显优势,临床疗效显着,为口服中药的疗效提供了循证医学依据。今后仍需进一步开展高质量、大样本、多中心的RCT,为中医药作用的发挥提供循证医学证据。
