李星锐，华 琼，王 娇，唐桂军

（河南省中医药研究院附属医院，郑州 450004）

肾性贫血是体内促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏、铁吸收不足所导致，是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症[1]，病程较长，与肾功能部分丧失、造血功能受损、机体对EPO 敏感性下降等原因有关[2]，最终的诱发原因是红细胞生成减少或寿命缩短。其发病率逐年上升，EPO 缺乏、铁吸收不足是引起肾性贫血的重要因素，因此治疗药物主要通过刺激红细胞生成、补充铁、低氧诱导EPO 基因转录、调节机体铁代谢等作用而达到治疗肾性贫血的目的，但这些药物引发的如高血压、癫痫、肌肉酸痛等不良反应也在长期的临床使用过程中逐渐暴露[3]，治疗方案尚不能充分满足患者的治疗需求[4]。中西医结合治疗优势明显，可以缓解慢性肾脏病的进展，提高患者生活质量，降低慢性肾脏病患者的心血管发病风险等[7-8]。我科经过多年的临床经验总结，提出滋肾益血法治疗肾性贫血，前期临床观察疗效较好，为从不同研究方法证实其疗效，本项目采用前瞻性队列研究，利用2017 年10 月－2020 年10 月在我院治疗的肾性贫血患者自然形成的队列，根据滋肾益血丸是否暴漏分组，采用倾向评分法控制偏倚，共收集研究病历300 例，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017 年10 月－2020 年10 月，经河南省中医药研究院附属医院诊治的符合纳入标准的患者300 例，纳入标准：1）符合肾性贫血诊断标准；2）18 周岁≤年龄≤75 岁；3）无严重肝病、营养不良、急慢性失血等情况；4）患者自愿参加临床观察，并签署知情同意书。排除标准：1）年龄＜18 岁或年龄＞75 岁；2）对研究用药过敏；3）合并严重感染，或存在造血系统严重原发性疾病；4）精神不健全者；5）孕哺期妇女；6）不能按规服药或资料不全者。

1.2 诊断标准 参照肾性贫血诊断与治疗专家共识[6]和《血液病学》[7]中标准：1）患者全部血清肌酐＞133 μmol/L；2）18 周岁≤年龄≤75 岁；男性血红蛋白＜130 g/L，成年非妊娠女性血红蛋白＜120 g/L，成年妊娠女性＜110 g/L；3）排除其他原因导致的贫血、合并感染或严重的心脑血管病。

1.3 调查内容及研究方法

1.3.1 调查过程 1）内容：①收集个人情况、生活习惯、既往病史情况及用药信息等；②进行专科检查、四诊，确定中医证型；③获取血、尿液标本并进行实验室检查；④进行心电图、血糖、血压等检查；⑤发放患者日记；⑥填写调查表；⑦预约下次访视的时间。2）1 年观察期：①观察期内患者可根据自己的情况随时到我院就诊取药，但应完整保存所有病历及检验结果。②由患者本人或家属每月记录1 次患者日记，详细记录服药信息、并发疾病或症状情况；③任何药物的更改和病情变化均应及时记录在患者日记中；④每年赴医院至少就诊1 次，医生收回患者日记存档并发放新的患者日记；⑤根据患者日记及就诊记录，判断是否有不良事件，如果有需填写在调查表中。⑥根据患者日记、就诊记录及访视结果填写调查表。3）最终访视：①完成与接受治疗前同等的相关检查后收回患者日记。②如果有，请记录自上次访视后的不良事件。③根据患者日记、就诊记录及访视结果填写调查表。

1.3.2 分组与治疗 服用滋肾养血丸治疗的患者为暴露组（100 例），不服用的为非暴露组（200 例）。非暴露组患者每3 周皮下注射一次重组人促红细胞生成素（国药准字S19991024）50 u/kg；对症予以控制血压、纠正水电解质紊乱、血液透析等治疗。暴露组在此基础上加用自拟滋肾益血方（淫羊藿20 g，地龙20 g，大黄5 g，黄芪30 g，鹿角胶6 g，砂仁9 g，阿胶15 g，太子参30 g，熟地黄20 g，龙眼肉15 g）制成丸剂口服，每次20 丸，每日3 次。

1.4 观察指标及疗效评价标准 观察指标：1）治疗前后2 组患者的中医症候积分变化；2）2 组患者的血红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）等的情况。疗效评价标准：参考《中药新药临床研究指导原则》[4]中“慢性肾功能衰竭·肾性贫血”的疗效判定标准。证候积分计算按尼莫地平法：计算指数n=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%

1.5 统计学方法 本研究采用SAS 9.0 版统计学软件包对数据进行分析，其中计量资料均采用均数±标准差（）来描述，定量资料的组间比较采用t检验，不满足正态分布时采用秩和检验。因变量作为分组变量，自变量为混杂因素，将影响疗效的混杂因素纳入到Logistic回归模型中计算倾向评分值，其中多分类变量在构建Logistic回归模型时转化为二分类亚变量之后纳入模型，根据倾向评分法来进行匹配，检验组间的匹配后基线均衡效果，比较匹配成功的2 组数据的疗效，所有检验均采用双侧检验。

2 结果

2.1 基线比较 表1 是2 组患者的基本资料基线均衡性比较。匹配前婚况、年龄、证候积分等组间不均衡，匹配后均衡可比，其他资料均衡性得到改善，P＞0.05。

表1 基线比较

2.2 2组治疗前后部分症状的中医证候积分比较 倾向评分匹配之后，2组患者治疗后苍白感（面色、口唇、爪甲等无血色），乏力少食，记忆力减退、耳鸣等症状有所改善，且暴露组积分降低程度较多（P＜0.01），见表2。

表2 2 组治疗前后部分症状的中医证候积分比较（，n =100）

表2 2 组治疗前后部分症状的中医证候积分比较（，n =100）

注：与治疗后比较，## P ＜0.01；与非暴露组比较，△△P ＜0.01

2.3 2组治疗前后RBC、HCT、Hb、SF、TSAT 比较 倾向评分匹配之后，2 组患者RBC、HCT、Hb、SF、TSAT 变化情况比较，显示治疗后含量变化有所上升，暴露组上升更明显（P＜0.01），见表3。

表3 2 组治疗前后RBC、Hct、Hb、SF、TSAT 比较（，n =100）

表3 2 组治疗前后RBC、Hct、Hb、SF、TSAT 比较（，n =100）

注：与治疗后比较，## P ＜0.01；与非暴露组比较，△△P ＜0.01

2.4 比较治疗前后2 组Bun、Scr 倾向评分匹配之后，2 组患者Bun、Scr 变化情况比较，显示治疗后含量变化有所下降，暴露组下降更明显（P＜0.01），见表4。

表4 2 组患者Bun、Scr 比较（，n =100）

表4 2 组患者Bun、Scr 比较（，n =100）

注：与治疗后比较，## P ＜0.01；与非暴露组比较，△△P ＜0.01

3 讨论

肾性贫血常见于慢性肾衰竭患者，EPO 是治疗肾性贫血的重要措施，但其会诱发高血压、铁缺乏、头痛、癫痫[9]等不良反应，联合中药治疗可在提高疗效的同时减轻不良反应[10]。目前针对调控EPO 表达的过程中重要的转录因子——低氧诱导因子，及调节该转录因子的限速酶抑制剂——脯氨酰羟化酶抑制剂的研究[11]增多，这也是一种保证EPO 治疗疗效减轻不良反应的有效途径。

中医药治疗肾性贫血，可通过改善机体炎症状态、促进旁分泌造血因子、补充不同肾性贫血所需物质、双向调节铁的作用、抑制红细胞生成抑制因子等多途径发挥治疗作用[12-13]。因此为弥补单纯使用促红细胞生成素治疗肾性贫血的局限性，可辨证采用中药与之联合使用治疗肾性贫血[14-15]提高临床疗效。慢性肾脏病属中医“水肿”的范畴，肾性贫血归于“虚损”“萎黄病[16]”等。肾为先天之本，精、气、血的相互转化均与之密切相关，脾胃为后天之本，助运水谷，化生气血，故治疗该病应当滋肾益血佐以健脾益气[17]。滋肾益血丸中太子参补脾益气；熟地黄补肾益精，与温补肾阳的淫羊藿等药物合用可奏“滋阴养阳”之效；黄芪调补气血，可提高小鼠造血能力[18]；砂仁化湿开胃，防补药滋腻太过[19]；龙眼肉补益心脾；鹿角胶和阿胶为血肉有情之品，滋补之力更胜。方中诸药合用滋肾健脾，益气养血。

本研究通过前瞻性队列研究，明确了滋肾益血丸治疗肾性贫血的有效性和安全性，不仅可升高血红蛋白、红细胞、提升TSAT、SF、改善中医临床症状、降低血肌酐，还可以降低重组人促红细胞生成素针的副作用，提高肾性贫血的救治率。