补益肝肾法对类风湿关节炎患者骨密度及骨代谢指标的影响

陈　平

（北京市海淀区蓟门里医院中医科，北京100088）

补益肝肾法对类风湿关节炎患者骨密度及骨代谢指标的影响

陈平

（北京市海淀区蓟门里医院中医科，北京100088）

目的观察补益肝肾法对类风湿肝肾不足患者骨密度及骨源性碱性磷酸酶（BAP）影响。方法选取类风湿肝肾不足患者40例，随机分为治疗组和对照组各20例，治疗组用补益肝肾协定方配合钙尔奇D片口服，对照组给予钙尔奇D口服，疗程2个月，观察两组治疗前后骨密度血Ca及BAP水平的变化。结果治疗后，两组患者骨密度与治疗前比较存在显着性差异（P<0. 05），而治疗后两组血Ca水平与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组的BAP水平治疗前后比较存在显着性差异（P<0.05）。组间比较，治疗后，治疗组患者骨密度改善优于对照组，治疗前两组的BAP差异无统计学意义，而治疗后，治疗组的BAP水平较对照组显着降低（P<0.05）。结论补益肝肾法可提高类风湿关节炎患者骨密度，降低其BAP水平。

补益肝肾法；类风湿关节炎；骨密度；骨源性碱性磷酸酶；痹证

类风湿性关节炎患者常常伴发骨质疏松，其伴发的骨质疏松有两种形式，一种是关节周围的骨质丢失，与关节局部炎症、关节疼痛、关节活动减少有关；另一种是全身性骨质疏松，与疾病本身的内在机制、皮质激素等药物的使用、高龄、营养不良及运动减少有关。在类风湿性关节炎患者中，尤其是受累关节周围局部骨质疏松更加常见。预防和治疗骨质疏松日益成为类风湿性关节炎治疗方案中不可或缺的一部分。在运用类风湿补益肝肾协定方（以下简称补益肝肾协定方）治疗类风湿关节炎肝肾不足证患者时，笔者对患者腕部骨密度及骨代谢相关指标进行了观察，现将观察方法及结果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2006年1月—2014年12月来我院就诊的符合肝肾两虚辨证标准的类风湿关节炎患者40例。将40例病例按初次就诊顺序随机分为治疗组和对照组，每组20例。2组在性别、年龄、病程、症状体征方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1类风湿关节炎诊断标准采用1987年ARA在51届风湿病年会上修订的诊断标准。

1.2.2中医证候判定标准按照《中药新药临床研究指导原则》［1］中关于“治疗痹病的临床研究指导原则”所确定的“肝肾两虚”的辨证标准。

1.3排除标准虽为本病但长期服用改变病情药，细胞毒药、糖皮质激素或其它药物者；晚期畸形、残废、丧失劳动力者；年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女、对本药过敏者；合并心血管、肝、肾、和造血系统等严重原发疾病、甲状腺及甲状旁腺疾病、精神病患者；未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.4观察方法与指标观察患者治疗前后骨密度，血Ca，骨源性碱性磷酸酶（BAP）的变化。采用Sun1ight Medica1Ltd.Omnisense 7000S超声骨密度仪测量患者左臂桡骨茎突处骨密度。取SOS（sPeed of sound）值。

1.5治疗方法

1.5.1治疗组以补益肝肾协定方（淫羊藿15g，山萸肉15g，熟地黄15g，鸡血藤15g，白芍15g，青风藤15g，独活12g）加减，联合钙尔奇D片（每片含钙600mg，维生素D3125国际单位），每日1片，口服。

1.5.2对照组钙尔奇D片，每日1片，口服；若出现发热、疼痛剧烈时，可采取临时对证处理措施。两组均以两月为一个疗程。治疗期间起居避风寒；不宜过度劳累。

1.6统计学方法采用t检验。

2　结果

2.1两组骨密度治疗前后的比较

表1　骨密度治疗前后比较

表1　骨密度治疗前后比较

组别治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后骨密度（SOS值）3867±24.354337±16.423862±23.963970±20.54

治疗前，治疗组与对照组的桡骨茎突处的骨密度（SOS值）相比较，经统计学处理，P>0.05，无显着性差异，有可比性。治疗后两组的桡骨茎突处的骨密度（SOS值）较治疗前均有明显改善（P<0.05）。提示针对骨质疏松的两种治疗方案均有效，治疗后组间骨密度（SOS值）比较，存在显着差异（P<0.05），治疗组桡骨茎突处的骨密度（SOS值）改善优于对照组。提示补益肝肾协定方配合服用钙尔奇D在改善类风湿关节炎患者骨密度方面的效果优于单纯服用钙尔奇D。

2.2两组BAP血Ca治疗前后的比较

表2　BAP及血Ca治疗前后比较

表2　BAP及血Ca治疗前后比较

组别治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后BAP（IU/L）血Ca（mmo1/L）184.53±6.412.25±0.14153.36±2.262.28±0.12183.86±6.182.24±0.15180.67±5.972.29±0.16

治疗前后，治疗组与对照组患者的血Ca水平无显着性差异，（P>0.05）。组间比较，血Ca水平也无显着性差异，（P>0.05）。治疗前后，对照组BAP水平无显着性差异（P>0.05），而治疗组BAP水平治疗前后差异有统计学意义（P<0.05），治疗后，治疗组BAP水平较治疗前降低。组间比较，治疗前，治疗组与对照组的BAP水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，治疗组BAP水平显着低于对照组，提示补益肝肾协定方可能对降低BAP水平有效果，而单纯服用钙尔奇D可能对降低BAP水平无效。详见表2。

3　讨论

BAP是一种糖蛋白，是成骨细胞的一种表型标志物，主要来自生长或代谢旺盛的骨骼。生理情况下，BAP在成骨细胞细胞质中合成并储存，它是反映骨转换和骨形成的特异性指标。正常情况下，成骨细胞活性与破骨细胞活性，骨吸收与骨形成处于低水平的动态平衡中。当骨质疏松发生时，这种平衡被打破，骨骼钙化不足或骨质吸收增加，刺激静止的成骨细胞转变为活跃的成骨细胞，分泌大量的BAP释放进入血液，使BAP血液浓度增高。研究表明，BAP水平升高往往预示骨质疏松症的发生。研究表明导致类风湿性关节炎发病的多种炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）等在类风湿性关节炎患者的骨质疏松发病中起着很重要的作用，而滑膜成纤维细胞、破骨细胞、成骨细胞共同参与了类风湿关节炎骨质疏松的发病过程，这三种细胞在炎症介质的刺激下释放刺激骨质吸收的细胞因子增加，而抑制骨质吸收的细胞因子分泌减少，最终导致骨吸收增加，骨形成减少，骨量下降而发生骨质疏松。在类风湿关节炎患者中，BAP水平变化往往先于局部关节周围骨质疏松和全身骨质疏松的发生。这种BAP的升高，是由于骨吸收亢进进而引起的代偿性骨形成增加所致，故其活性测定可作为类风湿性关节炎骨质疏松早期诊断的敏感指标之一。

肝肾不足是类风湿性关节炎的主要病机，且随着年龄的增长，肝肾不足表现更为突出。肾主骨，关节、软骨均为骨所属，骨质疏松症与肾的关系也极为密切，因此类风湿性关节炎继发骨质疏松症的病机应当首责于肾虚。肾为先天之本，藏精而生髓，类风湿性关节炎患者或因先天禀赋不足，或因后天饮食劳逸失调，或因药毒戕害导致肾精的不足，影响骨髓和精血之化源，骨骼失养，导致骨软不坚，出现“骨痿”。另外，类风湿关节炎患者中，女性多于男性，而妇女随年岁增长，肾中精气由充盛转而逐渐衰败，“天癸”的含量与肾中精气的盛衰密切相关，妇女又有“经、孕、胎、产”的生理特点，故较男子更早更易致肾虚，更易致骨质疏松。再有类风湿性关节炎是一种慢性病，迁延日久，久病及肾，又可加重肾虚，更易并发骨质疏松。肝藏血，其华在爪，其充在筋。类风湿性关节炎的病位在关节，主要病理特点是滑膜炎，而滑膜属筋，关节乃骨之连接、筋脉聚集之所在，故类风湿性关节炎与肝脏有密切关系。若肝血不足，脉络空虚，则筋膜失于濡养，筋病及骨，在导致类风湿性关节炎病情加重的同时也可发生骨质疏松。肝主筋，肾主骨，肝肾同源，精血互化，肝血虚则下汲肾精，肾精亏虚则不能充髓养骨，骨失所养，累及骨质，则筋挛骨弱，轻则出现骨质疏松、重则出现关节畸形等征象。因此在治疗类风湿性关节炎继发骨质疏松时，中医强调补益肝肾，在处方中多选用补益肝肾之品。另外类风湿性关节炎病程漫长，易反复发作，迁延难愈，久病入络，瘀血阻滞，引起骨骼筋脉失养，进而导致骨质疏松的发生，因而治疗本病时，处方中在选用补益肝肾之品的同时也需选用一些活血化瘀药。本次临床研究中所制定的补益肝肾协定方选用具有补益肝肾作用的中药为主，辅以抗风湿药、养血活血药而组成，该方有补益肝肾，养血活血，消肿止痛的功效。其中现代药理研究发现淫羊藿可降低破骨细胞活性，抑制破骨细胞的吸收功能，同时可增加成骨细胞的衍化和增殖，提高成骨细胞活性［2］。淫羊藿的该药理作用可能会对阻断类风湿性关节炎病变关节局部骨质吸收增加进而反射性引起成骨细胞活性增加这一恶性循环有益。另外，现代药理研究发现方中山萸肉、熟地黄也有治疗骨质疏松，增加骨密度的作用［3-4］；而鸡血藤，白芍养血活血，可改善骨骼内微循环状态，有利于保证骨骼的营养供应，从而使骨质疏松的状况得到改善［5］；再有，现代研究发现补益肝肾协定方中的青风藤，独活有抗炎、消肿、止痛的药理作用，可快速改善病变关节局部炎症情况，减轻关节疼痛、肿胀等不适症状，从而使病变的关节活动量增加，进而改善骨质疏松的状况。用补益肝肾协定方配合钙尔奇D口服治疗2个月后，治疗组类风湿关节炎患者左臂桡骨茎突处骨密度升高，效果优于对照组单纯服用钙尔奇D的类风湿性关节炎的患者。这提示通过补益肝肾可能提高类风湿性关节炎肝肾不足证患者的骨密度。

类风湿性关节炎关节受累的主要表现有局部骨质疏松和骨侵蚀，这可能与关节局部炎性因子增多导致破骨细胞活跃有关。破骨细胞活跃后，骨吸收增快，反射性的引起成骨细胞活跃。有研究表明类风湿性关节炎患者的骨质疏松属高转换型［6］。BAP作为骨转换的重要指标之一，其水平在类风湿关节炎患者体内往往升高［7］。本次临床研究发现单纯补钙可以增加类风湿性关节炎患者的骨密度，对照组治疗前后BAP水平的差异无统计学意义，提示补钙对BAP水平无影响。用补益肝肾协定方联合钙尔奇D治疗2个月的治疗组，类风湿关节炎肝肾不足证患者的骨密度较治疗前增加，且效果优于单纯补钙的对照组。同时治疗2个月后，治疗组BAP水平较治疗前降低，另外组间比较，治疗2个月后，治疗组BAP水平显着低于对照组。提示补益肝肾协定方可能对类风湿性关节炎继发骨质疏松的骨转换过程有抑制作用。但补益肝肾协定方对此过程的哪些环节有作用，目前还不清楚，是否是通过降低患者体内炎性因子活性，减少受累关节局部炎性因子数量，降低破骨细胞活跃度，进而抑制了由于骨吸收亢进而引起的代偿性骨形成的发生，最终使BAP合成减少，有待进一步的研究证实。

［1］国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:115-119.

［2］赵文昌，宋丽军，温凯航，等.淫羊藿抗骨质疏松症的研究进展［J］.中国医药导报，2012，9（25）：20-22.

［3］李芳丽，毕月玲.山茱萸的药理学研究进展［J］.医学信息，2011，24（9）：5965-5967.

［4］欧莉，曾小红，赵鹏.熟地、黄芪为主药治疗绝经后骨质疏松症的临床观察［J］.北京中医药，2011，30（8）:605-606.

［5］宋松，刘旸，姜德龙.补肾活血方联合密盖息治疗老年性骨质疏松随机平行对照研究［J］.实用中医内科杂志，2015（5）:88-90.

［6］宋淑菊，马骥良.类风湿关节炎患者骨质疏松分析［J］.中华内科杂志，2004，41（2）:128-129.

［7］丁秀荣，石峻，崔刘福.类风湿关节炎患者骨代谢生化标志物的变化及意义［J］.广东医学，2007，28（3）:423-424.

CHENPing
（Department of Traditional Chinese Medicine， Haidian District Jimenli Hospital， Beijing 100088， China）

Objective To observe the effect of tonifying the 1iver and kidney method on bone minera1density and bone a1ka1ine Phos-Phatase（BAP）in Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney.Methods 40Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney Were random1y divided into treatment grouPand contro1grouP，With 20Patients in each grouP.Patients in the treatment grouPWere given agreement decoction tonifying the 1iver and kidney and Ca1trate D.Patients in the contro1grouPWere given Ca1trate Don1y.Both grouPs'courses of treatments Were 2months.After treatment，We observed the changes of bone minera1density，b1ood Ca 1eve1and BAP1eve1.Results The Patients in both grouPs shoWed significant imProvements in bone minera1density（P< 0.05）.HoWever，there Were no significant changes in b1ood Ca 1eve1of Patients in both grouPs（P>0.05）.For Patients in the treatment grouP，the changes in BAP1eve1Were significant.A1so，the imProvements of bone minera1density in the Patients in the treatment grouPWere more significant than that in the contro1grouP（P<0.05），but the BAP1eve1in the Patients in the treatment grouPWas 1oWer than that in the contro1grouPafter treatment（P<0.05）.Conclusion The tonifying the 1iver and kidney method can increase bone minera1density，and decrease BAP1eve1in Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney.

tonifying the 1iver and kidney method；rheumatoid arthritis；bone density；bone a1ka1ine PhosPhatase；bi syndrome

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.09.024

1672-2779（2016）-09-0061-03

（本文编辑：张文娟本文校对：李舫2016-02-01）