赵敬军，杨 婷，王正辉，闫娅霞，郭学军△(1. 中国中医科学院针灸研究所,北京 100700； . 新乡医学院第一附属医院，河南 卫辉 53100； 3.长春中医药大学基础医学院, 长春 130117； .黄河科技学院,郑州 50063)
【综述】
针刺干预脑卒中后抑郁症的康复机制研究
赵敬军1,2，杨 婷2,3，王正辉2，闫娅霞4，郭学军2△
(1. 中国中医科学院针灸研究所,北京 100700； 2. 新乡医学院第一附属医院，河南 卫辉 453100； 3.长春中医药大学基础医学院, 长春 130117； 4.黄河科技学院,郑州 450063)
卒中后抑郁症(PSD)严重影响患者的功能康复与生活，目前现代医学缺乏有效的干预手段，临床观察发现针刺能促进卒中后抑郁症相关症状的改善。故从基础研究与临床试验两个方面分析针刺促进卒中后抑郁症相关症状的可能改善机制，探讨确立外周-中枢皮层反射区联系途径理论的可能，分析针刺对卒中后抑郁症预后的调控机制，为提高针刺治疗卒中后抑郁症的临床疗效提供有力的生理学证据支持，进一步促进针刺疗法在卒中后抑郁症的临床应用。
卒中后抑郁症；针刺；头针；作用机制
脑卒中后抑郁症严重危害人类健康，尽管对脑卒中抑郁症的认识在不断提高，但仍然缺乏切实有效的临床恢复措施[1]。有统计显示，脑卒中后3个月内，抑郁症的发生率约占三成，女性患者、既往抑郁病史和脑卒中后2周内的残疾水平是抑郁症发生的3个危险因素。缺血再灌注导致神经元不可逆性死亡是脑卒中高致残率的根本原因[1]，也直接导致卒中后抑郁症的发生。目前为止，卒中后抑郁症的预防收效甚微，且治疗结果不理想[2]，西药他汀类药物使用增加了脑卒中患者抑郁症的风险[3]。国际上一项针对三万多名脑卒中患者的回顾性研究发现，针刺可以有效降低缺血性脑卒中的复发率[4]，评估早期的DS有助于识别脑卒中患者抑郁症的风险，从而预防和治疗[5]。机器人协助干预和使用远程复原模型，能在一定程度上改善卒中患者的抑郁状态，提高生存质量[6]。除此之外，针刺可能从血肿物质释放、免疫和炎症反应、病灶区域血流动力学等方面，对卒中后抑郁症起到积极的干预作用。
1 脑卒中后抑郁症的神经损伤
脑卒中分为缺血与出血性卒中两类，缺血性卒中后抑郁症是由于大脑中动脉闭塞或者大脑前动脉闭塞所致[7]；大脑中动脉闭塞或出血性卒中很常见，此类卒中往往会影响情感体验出现抑郁症表现。观察发现，患者前扣带皮层神经活动明显减少。因此该研究认为，较弱的愉快体验与同侧前扣带皮层活动下降相关，而其他脑区包括身体同侧丘脑、背侧与内侧前额叶皮质活动均减少，因此在边缘和旁边缘脑区梗死病灶改善大脑活动，对大脑中动脉中风后抑郁症有明显的改善[8]，Ueda K等[9]研究也进一步佐证了这一观点。通过对健康受试者的fMRI扫描发现，在调节负面情绪与不愉快情感体验方面，杏仁核和前扣带皮层发挥了重要作用。出血性卒中则责之于基底节区病变，以致内囊受累，一旦受损会引起严重的感觉功能障碍。卒中后抑郁症的预后除了取决于脑组织和血管病变的恢复过程[10]，还与中枢神经系统的功能可塑性相关。感觉在中枢神经系统的定位域需要相应的外周功能系统作为维系因素，尽管外周和中枢的定位域之间存在着解剖学上的纤维联系，但一旦发生这种功能联系，则各级中枢的功能重组就会不可避免的发生[11]。卒中后抑郁症可能有特定的生化或中枢神经系统生理结构异常。Paradiso S[12]等研究发现，基底神经节(BG)的功能障碍会改变感知和情感体验，大脑左半球BG受脑卒中影响与抑郁症的发生有关，左侧基底神经节受损伤导致情绪变化和大脑活动改变，左侧基底神经节受损后，前额边缘的神经元活动改变会进一步削弱患者的情感认知。当然在右半球卒中损伤后也会有卒中后抑郁症表现，但是发生卒中后抑郁症的概率要低于左半球受损的病人[13-14]，卒中前有皮质下萎缩的病人，卒中易伴发抑郁症，且病变同侧5-羟色胺活性增加，因此可以假设抑郁症是卒中后左半球与羟色胺受体不能相应上调的结果。在卒中后抑郁症小鼠模型中也发现，脑源性神经营养因子的基因表达和卒中后抑郁症大鼠的小脑也较正常对照组降低，因此脑源性神经营养因子(BDNF)的基因表达水平下降是卒中后抑郁症发病的重要原因[15]，且低水平的血清尿酸也与卒中后抑郁症有高度的相关性[16]。降钙素基因相关肽在卒中后抑郁症的信号传导中扮演了重要角色[17]，海马蛋白表达减少与卒中后抑郁症发病相关[18]，C反应蛋白和白细胞介素6的表达情况与卒中后抑郁症的严重程度呈现正相关[19]。
2 卒中后抑郁症的针刺应用
脑卒中患者抑郁症与肢体运动功能障碍常伴见，且卒中后抑郁症对运动功能恢复有消极影响[20]，严重降低患者的生存质量[21]，甚至导致卒中病人的死亡率上升[22-23]，而卒中后的抑郁状态也导致再次发作卒中的几率升高[24]。
谢腾等[25]通过头针提插治疗卒中后抑郁症，观察发现头针提插能有效改善卒中后抑郁症患者的抑郁症状及生活能力。王延武等[26]研究发现，2 Hz、50 Hz及100 Hz电针均能改善卒中后抑郁患者的日常生活能力及抑郁程度，以2 Hz电针疗效最佳。郭学军等[27]将中风后抑郁症患者分为头体针配合心理干预组与盐酸氟西汀口服治疗组，结果显示头体针配合心理干预抑郁总有效率和神经功能恢复总有效率均明显高于盐酸氟西汀口服治疗组，由此可见头体针结合心理干预有显着的抗抑郁效应。有临床报道，针刺“四关”穴与单用“合谷”穴或“太冲”穴均能改善卒中后抑郁症患者的抑郁症状。该研究进一步证实，针刺“四关”穴疗效优于单用“合谷”或“太冲[28]。在卒中后抑郁症的治疗领域，新兴的康复技术也在积极联合传统的针刺方法，通过观察针刺联合康复训练对脑卒中后抑郁患者功能恢复的影响发现，针刺联合康复加上口服氟西汀片，对患者的HAMD 评分、FMA 评分及 MBI 评分有明显的改善，随访3个月依然具有显着性结果。由此可见，针刺联合康复训练治疗有助于脑卒中后抑郁恢复，并具有长期效应[29]。针刺与高压氧结合治疗卒中后抑郁症的研究显示，脑卒中后抑郁症患者在针刺配合高压氧治疗后其汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分要明显优于口服氟西汀胶囊治疗，因此针刺配合高压氧治疗脑卒中后抑郁症能明显改善患者的抑郁症状[30]。Yan D等进一步研究发现，卒中后抑郁症的高压氧治疗非常重要，联合高压氧治疗的总有效率高于其他常规抗中风后抑郁症治疗方法[31]，而头针配合运动疗法也被证实对卒中后抑郁症疗效确切[32]。
3 卒中后抑郁症的针刺康复机制
针刺治疗卒中后抑郁症的临床试验中，来自功能性磁共振的研究显示，头针能显着改善卒中患者缺血脑区的脑血流量。Xu T等[33]观察到电针能促进神经祖细胞的增殖，增加神经营养因子在受损脑区的表达水平，且能改善神经损伤症状，延缓在受到缺氧大鼠皮质神经元超微结构的退行性改变，持续时间越长的针刺治疗其治疗效果越好，因此电针对脑卒中具有神经保护作用。实验表明，部分原因是由于激活了P13-K/Akt信号通路；另一项研究也进一步证实，电针足三里和曲池可以经由P13-K/Akt信号通路起到抗凋亡效应[34]。Qi J等[35]运用fMRI技术研究针灸在病理情况下对脑功能的影响，结果显示针刺后患者右侧顶叶、右颞叶、右边缘叶、双侧枕叶被激活；此外，双侧额叶、右顶叶和左颞叶神经活动受到抑制，这表明感觉联合皮层特异性改变与脑卒中患者针刺效应的中枢机制有关；且针刺通过调节默认模式网络(DMN)来改善卒中患者的相关症状也得以证实，针刺阳陵泉可以通过DMN改善卒中后患者的认知与情感功能[36]。头针在卒中后抑郁症的临床应用广泛，疗效确切，选取的刺激部位以情感区为主[37]。针刺外关穴可以调节对侧半球感觉运动网络，增加双侧感觉运动网络的协同效益[38]；对于基底节部位附近由于出血性脑卒中所导致的卒中后抑郁症，有研究表明头针能有效促进脑水肿及血肿的吸收[39]。
基础实验证实，针刺除了明显改善脑卒中模型动物病灶区域的脑血流，还能通过连环蛋白Wnt/β信号通路有效促进大脑皮层梗死区域神经祖细胞的增殖[40]，诱导神经干细胞增殖分化。电针可以显着改善大脑中动脉损伤区域的星形胶质细胞MCT1表达，通过受损的神经元促进细胞内乳酸转移到受损的细胞外区域，从而改善神经损伤症状[41]；针刺百会、印堂、四神聪穴能显着提高卒中后抑郁症模型大鼠空间学习记忆能力，提高海马区BDNF的表达水平[42]；针刺通过视黄酸通路调节海马齿状回的活动，同时能减少梗死体积，促进神经功能恢复，增加mRNA蛋白表达，这表明通过调节脑缺血后脑组织中的表达，是电针可以有效地治疗缺血性卒中的重要机制[43]。头针不仅能诱导内源性神经干细胞的增殖分化，参与脑缺血大鼠神经功能的恢复，还可以减轻急性脑缺血再灌注后神经元的损害，并在一定范围内降低损伤脑组织中缺血脑组织环氧化酶和核因子的表达，增强转化生长因子β的表达，从而减缓免疫炎症反应，减轻脑缺血再灌注损伤[44]；其次，中枢神经系统的可塑性变化对卒中后抑郁症的康复来说应该是影响深远的。就卒中后抑郁症而言，感觉皮质功能重组意义重大，一部分感觉功能皮质受损，其临近皮质有重组功能，最大限度地代偿受损的病灶原有的功能[45]。遗憾的是，到目前为止还没有更多的研究证实针刺是如何通过刺激外周神经来产生这种效应的。
4 研究方向和思路
针刺治疗卒中后抑郁症的临床应用已经在国际上获得关注，在国内医学界也得到普遍认可。但是在国际上，针刺治疗卒中后抑郁症的疗效尚未得到公认，作用机制还不明确，临床循证医学证据尚不充分。
针刺干预卒中后抑郁症的机制研究还存在以下问题：一是针刺的选穴、强度等因人因病而异，在研究中未形成统一的干预标准，这是针刺治疗卒中后抑郁症临床与基础研究的干扰因素，如不同的针刺方法刺激量完全不同，也不具有可比性，头针一般要求捻转频率高于200次/min，这个刺激频率远远高于体针，且在研究过程中很难就捻转频率进行刺激定量观察与分析；二是关于针刺对卒中后抑郁症介入的时间窗问题。有研究显示，不同的针刺手法和持续时间可能会导致不同的治疗效果。在实验中，针刺大脑中动脉闭塞的大鼠模型内关5、60和180 s。结果表明60 s产生的效果最好，促进神经功能恢复，使小脑梗死体积减小，因此在3 Hz的频率下，针刺内关穴60秒效果最佳[46]；另外增强卒中患者的自控能力和增强康复信心可有效地改善卒中患者抑郁症状[47]。
以往研究认为，头面部和躯体的穴位传导与调控途径完全是一样的，故缺乏基本研究。神经生物学提出，头针穴位可能引发头面部与颅内传入在三叉神经核的会聚与调节，而这种反射可能引起脑皮层供血变化、生物活性物质生成等反应。由于在脑卒中后，大脑能通过神经细胞突触再生、发芽来实现皮质功能重组，外界应答信息的不断输入与强化，有助于新突触的产生，因此利用针刺特殊外周感觉输入的方式，调整神经反射环路中各个运动神经元的兴奋性，最终能恢复大脑皮质的功能，或者实现大脑皮质的功能重组。目前，针刺对卒中后抑郁症的临床与基础研究都必须与时俱进，积极借鉴现代神经生物学、分子生物学等先进研究成果，特别是神经影像学技术，以促进针刺干预卒中后抑郁症的机制学研究，从而提高针刺治疗技术，为针刺治疗卒中后抑郁症提供生理学证据支持。
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Exploration on Regulation and Mechanism of Acupuncture on Post-stroke Depression
ZHAO Jing-jun1,2, YANG Ting2,3, WANG Zheng-hui2, YAN Ya-xia4, GUO Xue-jun2△
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustion,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 2.TheFirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Weihui453100,China; 3.BasicMedicalSchoolofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changchun130117,China; 4.HuangheScienceandTechnologyCollege,Zhengzhou450063,China)
Post-stroke depression (PSD) has severe effects on patients’ function rehabilitation and life. Modern medicine is lack of effective treatment methods for PSD at present. According to clinical observation, acupuncture can help promote the improvement of the relevant symptoms in PSD. From a perspective of fundamental research and clinical trial, this paper analyzed the possible improving mechanism of acupuncture for PSD symptoms, discussed the possibility to establish a theory of connection between peripheral-central cortical reflex zones, and analyzed the mechanism of acupuncture’s regulation over prognostic PSD, providing strong physiological evidence for improving the clinical effect of PSD by acupuncture, further promoting the clinical application of acupuncture to PSD treatment.
PSD; Acupuncture; Scalp acupuncture; Functional mechanism
赵敬军(1987-)，男，安徽桐城人，医学硕士，从事针灸效应机制研究。
△通讯作者：郭学军，河南新乡人，教授，从事针灸康复的效应机制研究，E-mail:guojunkangfu@163.com。
R749.4
A
1006-3250(2017)08-1179-04
2017-02-25
