姜亚倩 毛冰昆 付安冉 卢克新
[摘要] 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是一种敏感的早期疾病预测指标，在急慢性肾损伤方面作用尤为突出，属于脂质运载蛋白lipocalin家族中的一员，且该指标已逐渐用于临床。NGAL与机体的多种生理病理过程联系紧密，与炎症免疫应答、信号转导、细胞分化及肿瘤的发生发展、胰岛素抵抗等过程密切相关。近年来，国内外研究学者在实验中发现NGAL与子痫前期（PE）、妊娠糖尿病（GDM）、早产等妊娠相关疾病有着密切相关性，考虑其发生发展可能与机体的炎症反应、糖脂代谢及胰岛素抵抗有关。因此类妊娠疾病对母儿影响较大，该指标的应用将有助于疾病的早发现早治疗，从而改善母婴结局。本文现将中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在妇产科领域的研究进展作一综述。
[关键词] 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;子痫前期;妊娠糖尿病;早产
[中图分类号] R446.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2022）05-0189-03
[Abstract] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） is a sensitive predictor for early disease. As a member of lipocalin family， NGAL plays a prominent role in acute and chronic kidney injury and has been gradually used in clinical practice. NGAL is closely related to a variety of physiological and pathological processes in human body， and is closely related to processes such as inflammatory immune response， signal transduction， cell differentiation， tumorigenesis and progression， and insulin resistance. In recent years， domestic and foreign researchers have found in experiments that NGAL is closely related to pregnancy-related diseases such as preeclampsia（PE）， gestational diabetes mellitus （GDM）， and premature delivery. It is considered that its occurrence and development may be related to the body’s inflammatory response， glucose and lipid metabolism and insulin resistance. Therefore， pregnancy-like diseases have a greater impact on mothers and children， and the application of this predictor will help early detection and treatment of diseases， thereby improving the outcome of mothers and babies. This article reviews the research progress of NGAL in the field of obstetrics and gynecology.
[Key words] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin; Preeclampsia; Gestational diabetes mellitus; Premature delivery
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作为脂质运载蛋白lipocalin家族的新成员，是一种新型炎症指标，也是一种脂肪细胞因子。NGAL主要表达于中性粒细胞、巨噬细胞、脂肪细胞，在某些组织中也有少量表达。该指标早已应用于临床，在各种原因引起的肾损伤方面，其血清及尿中的表达水平显著升高。NGAL能参与机体多种不同的生理、病理过程，与炎症免疫应答、信号转导、细胞分化及肿瘤的发生发展、胰岛素抵抗及胚胎发育等过程密切相关。子痫前期（preeclampsia，PE）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）及早产等妊娠相关疾病与机体炎症反应、糖脂代谢等关系密切，且此类疾病严重影响着母婴预后，因此对于该指标的研究将有助于提前作出诊断预测，及时发现治疗，有着改善母婴结局的好处，现将其在妇产领域的研究作一综述。
1 NGAL的概述
1.1 结构
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），也称为脂质运载蛋白-2，属于脂质运载蛋白的超家族，是一种分子大小约25 kDa的细胞外蛋白。最初是由Kjeldsen等[1]从基质金属蛋白酶-9（MMP-9）共价连接的复合物分离出来的，也称为人中性粒细胞载脂蛋白（human neutrophil lipocalin，HNL）大多数以Mono mer 24 kDa- Homodimer 45 kDa这两种形式存在。人类HNL基因定位于第9号染色体长臂（9q34），其相对分子质量为25 000，并高表达于中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、脂肪细胞。
1.2 功能
NGAL参与机体多种不同的病理生理过程，与机体免疫应答、人类胚胎发育、细胞分化及肿瘤的生长、胰岛素抵抗等过程密切相关[2-3]。MMP-9是一种锌依赖性蛋白酶，参与炎症、组织重塑、基质结合生长因子的动员和细胞因子的加工。NGAL可以增强MMP-9的生物学活性，从而参与细胞外基质的降解。另外，缺血性肾损伤时，肾脏中NGAL的数量迅速增加，并由肾小管上皮细胞释放到人体的尿液和血液中。肾损伤发生的2 h之内，其在血液及尿液中的含量开始升高，因此在发生肾损伤时，NGAL可作为早期可靠的诊断指标[4-6]。
2 NGAL在妇产科领域的研究进展
近年来学者们对 NGAL的研究已经涉及子痫前期、妊娠糖尿病、羊膜腔内感染导致早产等妇产科领域。另外， NGAL对预测围生期窒息新生儿急性肾损伤也有研究报道[7]。NGAL还与盆腔炎、子宫内膜异位症相关。
2.1 NGAL与子痫前期
子痫前期（PE）是人类妊娠期特有的疾病，发生率高达3%～8%，表现为血压升高、尿蛋白升高以及器官功能损害等[8]，当胎盘缺血时，可溶性因子将会通过胎盘被释放到母体血流中，在改变内皮功能中起着重要作用，这是此病最主要的特点[9]。目前关于 NGAL在该疾病中的作用机制尚未明确，可能与内皮损伤和持续的炎症状态有关[10]，PE患者血清中MMP-9水平升高，可能与血管内皮细胞损伤从而促发子痫前期有关。卢帅军等[11]研究得出孕26周孕妇血清中 NGAL升高的结论，认为 NGAL能较为准确地预测子痫前期。宋玉杰[12]的研究课题中，早发型和晚发型PE组患者比对照组血液和尿液中 NGAL蛋白水平、胎盘组织中 NGAL蛋白表达水平均增多，且早发型 NGAL蛋白水平增多显著。另外，MMP-9能够参与细胞外基质的降解，是胚胎植入过程的限速酶， NGAL可以增强MMP-9的生物学活性，从而影响母体胎盘中血管的重铸， 极大程度上与妊娠期高血压疾病的发病相关联[13]，而导致滋养细胞侵入受损的原因之一很有可能就是因为胎盘组织中MMP-9mRNA表达数量的减少。颜建英等[14]研究发现，PE患者血清中MMP-9mRNA、NGALmRNA水平均低于对照组。肾脏是PE患者最易受损的器官之一。据报道[15-16]，5%～10%的妊娠期高血压孕妇会因血压升高影响肾功能，且子痫前期患者较正常妊娠妇女肾损伤风险更高。有研究表明[17-18]，PE患者的血清中NGAL水平受病情影响较为显著，其血清水平与患者肾功能受损程度及病理分级等均有密切关联。
2.2 NGAL与妊娠糖尿病
妊娠糖尿病（GDM）是指在孕期，通常在第24周之后，出现或首次发现的任何葡萄糖代谢障碍，可能是由于机体的胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对不足导致发病。NGAL参与了胰岛素抵抗的病理生理机制，能够降低机体对胰岛素的敏感性[19]，但该项机制研究在国内尚处于起步阶段，还未有更加深入的研究报道。段冬梅等[20]发现，GDM患者血清 NGAL水平显著升高，可能与糖脂代谢及血管内皮功能失调相关。陆少丽等[21]发现，糖耐量受损组孕妇的 NGAL水平高于正常孕妇组，若结果持续升高，则很容易发展为妊娠糖尿病。另外，有研究[22]发现GDM组孕妇胎盘组织中NGALmRNA及蛋白的表达明显高于正常组孕妇，血清中 NGAL水平、胎盘组织中NGALmRNA和蛋白表达水平与胰岛素抵抗指数均呈正相关关系。近年还发现GDM患者孕妇脐血血清中的 NGAL水平也升高[23]。
2.3 NGAL与早产
早产是指妊娠时间≥28周而<37周分娩者，以胎膜早破和羊膜腔感染为主要病因。羊膜内感染又称绒毛膜羊膜炎，是导致围生儿发病和死亡的主要原因。膜内感染或炎症与体内滋养层组织 NGAL表达增加有关。白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和脂多糖能够在体外刺激细胞滋养层细胞中的 NGAL[24]。近年来不少学者着手于研究NGAL导致早产的作用机制，尤其是由羊膜腔感染导致的早产，其认为 NGAL可以通过抑制细菌的生长而发挥调节作用，NGAL能够与细菌的载铁蛋白相结合。Rood等[25]研究发现，与其他炎症条件类似， NGAL蛋白在羊膜腔感染的宿主-微生物的相互作用中发挥着调节作用，并推测其机制可能是增强了基质MMP-9的胶原溶解作用。Vajrychova等[26]检测了绒毛膜羊膜炎所导致的胎膜早破患者羊水中的 NGAL水平，发现该指标明显增高，并指出 NGAL水平显著升高至32周。
2.4 其他
子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）被定义为子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，简称内异症。尽管对子宫内膜异位症的病理生理学和治疗正在进行研究，但仍有许多未知的步骤。目前研究[27]发现， NGAL分子通过上皮-间质转化过程与子宫内膜异位症的病理生理学相关，这是子宫内膜异位症发病的基础。该研究指出子宫内膜异位症中MMP-9/NGAL比率在统计学上显著较高，而 NGAL水平在研究组和重度子宫内膜异位症亚组中差异无统计学意义。
NGAL在某些疾病的早诊断早治疗及监测方面均有很大优势，作为一种新发现的脂肪细胞因子，受到社会各界的关注，在每个领域都逐渐成为研究热点。且随着研究的不断进展，不少研究发现NGAL与HNL是属于两种不同物质，这一新指标的研究发现有助于临床疾病的早诊断、早预测、早干预、早治疗。目前研究来看还是缺少大样本数据的研究支持，这有待于研究者们进一步从不同角度进行大数据研究，为该指标的临床应用提供可靠依据。
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（收稿日期：2021-07-15）
