冯晓，孟庆威

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，哈尔滨1500810

肺癌的发病率居中国恶性肿瘤首位，且其病死率也较高，是导致肿瘤患者死亡的最主要的原因。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%，而颅脑是NSCLC较常见的远处转移部位之一，其中约10%的NSCLC患者在首次确诊时便被发现伴有肺癌脑转移[1-2]，30%～50%的NSCLC患者在病程中发生肺癌脑转移[1,3-5]。NSCLC脑转移患者的预后较差，中位总生存期（overall survival，OS）仅为1个月，接受糖皮质激素治疗的NSCLC脑转移患者的中位OS为2个月，接受全脑放射治疗（whole brain radiation therapy，WBRT）的NSCLC脑转移患者的中位OS为2～5个月[6-7]。肺癌脑转移可以在实质和脑膜中形成。侵入脑实质的转移细胞必须通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。NSCLC脑转移患者预后较差的原因一直备受关注，不少学者把其归因于BBB使得药物渗透率低而达不到治疗效果。因此，本文就BBB与NSCLC脑转移的关系作一综述，旨在发现NSCLC脑转移中BBB指导临床治疗方式的潜在价值。

1 BBB

BBB是血液与脑、脊髓的神经细胞之间的一种选择性屏障，这种屏障通过紧密连接的内皮细胞以及周细胞和星形胶质细胞末端分布在脑微血管中。BBB因其独特的紧密连接而成为选择性屏障，该屏障缺乏开孔且细胞胞吞转运作用较弱，从而有效阻止了大分子通过脑毛细血管内皮细胞。一般情况下，BBB具备机械性屏障和酶屏障，不仅可以阻止大分子的水溶性、解离型物质进入脑组织，而且还可以限制脂溶性药物穿透BBB[8]，但其他理化性质（如缺氧、感染等）也会影响脑渗透，使BBB的通透性增强。BBB由特定的转运蛋白调节，以使营养物质被输送到大脑，同时排出潜在有害物质，从而保护脑组织免受循环血液中有害物质的损害。另外，脑毛细血管内皮细胞含有低表达的白细胞黏附分子，在生理状态下其可以阻碍免疫细胞和免疫分子进入中枢神经系统，并发挥一定的免疫监视作用，从而保持脑组织内环境的基本稳定[9]。此外，BBB还可以表达高水平的药物外排泵，如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白等，它们能够主动地从脑组织中清除部分化疗药物[10]。因此，在保护中枢神经系统的同时，BBB也阻碍了许多有价值的药物进入脑组织以发挥其抗肿瘤作用，这给NSCLC脑转移的临床治疗带来了很大的挑战。

2 BBB在肺癌脑转移模型中的研究

王瑞林等[11]采用免疫组织化学法及电镜观察人脑转移瘤组织标本，结果发现脑转移组织缺乏BBB的基本结构——神经胶质膜，且血管内皮也非均一的紧密连接，由此得出脑转移瘤组织不存在完整的BBB。陈红等[12]采用免疫组织化学法、电镜及磁共振成像3种方法观察了人脑转移瘤组织标本，结果发现脑转移瘤的BBB紧密连接已经被破坏。陈愉生等[13]首先将一定数量的肿瘤细胞经左心室注入BALB/c裸鼠建立肺癌脑转移实验动物模型，随后采用苏木素-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色法对脑组织进行观察，结果显示可以观察到不同大小的多个肺癌脑转移灶，然后通过硝酸镧（正常情况下无法通过BBB）示踪电镜技术观察肺癌脑转移形成过程中BBB超微结构的变化情况，弥散分布在脑组织中的镧颗粒说明了模型中BBB结构的不完整性，由此推测肺癌脑转移的发生伴随着BBB结构的破坏。

相关研究结果显示，当脑实质内的转移瘤直径超过1～2 mm时，BBB便会在结构和功能上受到损害，随着脑转移瘤的增长，BBB的完整性遭到了不同程度的破坏，而BBB的破坏可能是不均匀的，BBB至少在肿瘤的某些部位可能保持完整[14-15]。因此，对于一些微小脑转移瘤，BBB是否破坏对于临床治疗具有非常重要的意义。

3 BB B对化疗、放疗、靶向治疗的影响

3.1 化疗

传统观点认为，由于BBB的限制作用，多数化疗药物无法进入BBB，而进入BBB的部分药物也无法达到有效浓度，因此单独采用化疗对NSCLC脑转移瘤的治疗效果较差[16-17]。然而，已有研究报道，铂类化疗方案治疗脑转移病灶的有效率高达30%～40%，与颅外转移灶的治疗效果相似[18-19]，与之类似的相关临床研究应用含紫杉醇化疗方案一线治疗NSCLC脑转移患者，结果显示颅内病灶的治疗有效率为20%～30%，并且与颅外病灶的疗效一致[20-21]。Besse等[22]的一项Ⅱ期前瞻性非对照研究显示，在伴有脑转移的非鳞状NSCLC患者中，一线使用贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇化疗，颅内病灶的客观缓解率（objective response rate，ORR）为61.2%，颅外病灶的ORR为64.2%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为6.7个月，中位OS为16.0个月，与上述研究结果相似。Ortuzar等[23]进行的一项临床研究表明，培美曲塞联合顺铂治疗的肺腺癌脑转移患者的中位OS可延长至11.1个月。培美曲塞治疗肺腺癌脑转移的疗效较好，其可能原因为BBB对培美曲塞具有高渗透性。

NSCLC脑转移患者的OS是否能够有效延长，很大程度上取决于胸部原发肿瘤能否得到较好的控制。传统理论观点忽略了脑转移瘤与原发肿瘤或其他远处转移灶的对比，而得出由于化疗药物无法通过BBB而导致疗效差的观点，这一观点仍值得进一步验证。全身化疗对NSCLC脑转移也有与原发病灶相似的疗效，考虑与NSCLC脑转移的BBB部分破坏有关。

3.2 靶向治疗

靶向药物的出现与飞速发展显着延长了NSCLC患者的生存时间，同时耐药、脑转移的出现也成为NSCLC治疗失败的主要原因。由于部分靶向药物（如吉非替尼、克唑替尼等）在脑脊液中的浓度较低，因而对脑转移病灶的控制效果欠佳。有研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性的NSCLC患者经酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物治疗后，脑转移瘤的发生率明显高于EGFR突变阴性的患者[24-25]。其可能原因为TKI药物的广泛使用延长了NSCLC患者的生存期，这在一定程度上增加了患者在病程中发生中枢神经系统转移的概率。另外有研究发现，NSCLC患者在应用TKI药物后脑转移的发生率增加，其原因为TKI药物的BBB渗透率较低[26-27]。相关研究发现，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因阳性晚期NSCLC患者的脑转移发生率为15%～35%，在治疗过程中NSCLC脑转移的发生率可高达60%[28-29]。尽管克唑替尼在ALK基因阳性NSCLC患者的治疗上已经获得较好的疗效，但克唑替尼的BBB渗透率很低[30]，这可能是导致ALK重排NSCLC患者脑转移率高的重要原因[31]。因此，EGFR、ALK基因的突变状态和靶向药物的使用应被视为NSCLC脑转移的危险因素。这也提示医师在临床工作中，应重点关注EGFR、ALK基因突变或行靶向治疗的NSCLC患者的脑转移相关症状，并进行及早筛查。

2016年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报道了第一个为透过BBB设计的EGFR-TKI抑制剂AZD3759。在Ⅰ期临床研究（NCT02228369）中，AZD3759对颅外转移灶的控制与其他EGFR靶向药物效果相似，但是对NSCLC脑转移的控制显示出较大的优势[32]，该研究显示BBB渗透率高的药物在NSCLC颅脑转移患者中具有良好的疗效。同为第三代EGFR-TKI药物的奥希替尼（AZD9291）克服了EGFRT790M突变导致的耐药问题，脑脊液中奥希替尼的药物浓度高于AZD3759[33]，可见其对脑转移瘤的疗效优于AZD3759。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南现已推荐奥希替尼为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗药物。

3.3 放疗

近年来，越来越多的研究发现，BBB的功能可能被高估了，头颅影像学检查发现了癌周水肿及增强后的强化，表明在转移瘤发生时，BBB已经被部分破坏，而且WBRT和脱水剂的使用也可以打开BBB[34]。虽然脑转移瘤患者的BBB已经被破坏，但BBB仍旧可以限制外周血中药物的进入，为此合理选择治疗时间窗意义重大[35]。有研究表明，NSCLC多发脑转移瘤患者应用重组人血管内皮细胞抑制素治疗后1周可以产生一个特定的时间窗，继而WBRT至30 Gy后BBB通透性达到最大化，可提高脑组织内化疗药物的血药浓度，从而提高疗效[36]。与之类似的相关研究结果显示，WBRT可以增加脑脊液中药物的浓度[37-38]，因此在WBRT过程中进行化疗比单独应用化疗能够获得更好的疗效。部分研究表明，放疗可以破坏BBB，通过增加靶向药物的BBB渗透率来提高靶向药物的疗效，而靶向药物又可以通过提高脑部转移瘤组织对射线的敏感性而增强脑部放疗的效果[39-40]，从而脑部放疗与药物联合发挥抗肿瘤作用。上述研究提示，临床工作中应选择合适的放疗时间窗来增加NSCLC脑转移患者的受益程度。

4 小结与展望

综上所述，在临床工作中治疗NSCLC脑转移时，不仅要考虑药物对BBB的通透性，还要尽量选择BBB渗透率高的药物，但同时也应考虑原发肿瘤对治疗的敏感性，选择一些对原发肿瘤更有效的药物，并积极探索BBB渗透率高的药物，但药物是否会均衡分布、药物进入脑转移瘤的浓度是否大于正常脑组织也是治疗研究的热点。为此临床应考虑药物通过BBB进入NSCLC脑转移瘤发挥作用的影响因素，采取综合治疗手段，以提高肿瘤控制率，延长患者的生存期。