喂养不耐受(feeding intolerance，FI)又称喂养困难，是由于新生儿胃肠动力发育落后于胃肠道消化、吸收功能，同时受各种疾病影响而导致的胃肠功能紊乱。早产儿由于消化系统发育不完善、吸吮能力差、吞咽功能不协调甚至无吞咽反射，常常存在喂养不耐受问题。鼻饲喂养是临床应对早产儿吞咽功能不协调甚至无吞咽反射实施的重要喂养措施[1]，其根据喂养时间的持续性又可分为持续鼻饲喂养(continuous nasogastric gavage，CNG)和间歇鼻饲喂养(intermittent nasogastric gavage，ING)。Richards等[2]研究表明，不同喂养方式在早产儿中的适应性无明显差别；而张海峰等[3]研究则显示，不同喂养方式对婴儿喂养不耐受发生率具有一定影响，间断鼻饲喂养组较持续鼻饲喂养组喂养不耐受发生率低；金彩虹等[4-5]研究显示，持续鼻饲喂养较间歇鼻饲喂养不耐受发生率低。在围生期医学技术发展、新生儿重症监护病房生命支持技术广泛应用、早产儿存活率提高[6]以及胃肠道营养支持普遍化[7]的大背景下，为进一步探讨并获得早产儿营养支持的有效方法，促进早产儿喂养的科学化发展，本研究通过循证护理学方法，对间歇鼻饲喂养和持续鼻饲喂养对早产儿喂养不耐受的影响进行系统评价，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献纳入及排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验(包括完全随机和半随机对照试验)。
1.1.2 研究对象
出生未满37周的早产儿；无喂养不耐受病史，无影响肠内营养的先天性疾病。出现下列情况之一，且没有其他并发症，可考虑为喂养不耐受：①频繁呕吐，每天>3次；②胃残留量超过上次喂养的1/3或24 h胃残留量超过喂养总量的 1/4；③奶量不增加或减少，持续3 d以上；④腹胀(24 h腹围增加>1.5 cm，伴有肠型)；⑤胃内有咖啡样物；⑥排便不畅[8]。
1.1.3 干预措施
分别采用间歇鼻饲喂养或持续鼻饲喂养。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：喂养不耐受率。②次要结局指标：住院时间、恢复至出生体重的时间(time to regain birth weight，RBW)、达到完全肠道内营养时间(time to achieve full enteral feeds，FEF)。
1.1.5 排除标准
①非英文或中文文献；②研究数据不全或者无法获取全文的文献。
1.2 检索策略
检索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library、EBSCO、CINAHL等英文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)和维普(VIP)等中文数据库从建库至2018年10月的31日随机对照试验。利用主题词和自由词相结合的方式进行检索，通过多次预检索后确定检索策略。英文检索词：“infant”“infants”“premature”“prematurity”“premature infants”“preterm infant”“neonatal prematurity”“neonatal”“low birth weight”“low birth weights”“birth weights,low”“birth weight,low”“low-birth-weight,infants”“infants,low-birth-weight”“continuous feeding”“continuous gastric infusion”“ intermittent feeding”“intermittent gastric bolus”。中文检索词：“持续鼻饲”“持续喂养”“间歇鼻饲”“间歇喂养”“早产儿”“早产”“低出生体重儿”。与此同时从已发表文章所附参考文献中手工检索可能遗漏的文献。
1.3 文献筛选与数据提取
由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，并独立提取文献资料信息，包括：作者、文献发表年份、试验设计类型、样本量、结局指标等。如2名研究者对文献筛选及数据提取结果有分歧，由第3名研究者决断。
1.4 质量评价
由2名研究者按照2011年Cochrane手册质量评价标准[9]独立对纳入文献进行质量评价，具体条目包括：随机序列的产生；分配隐藏；对研究者和受试者实施盲法；对结局指标评价实施盲法；结果数据完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。每一个条目均以高、低、不清楚为评价用语，完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能最小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性较高，为C级。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。平均住院时间、恢复至出生体重的时间、达到完全肠道内营养时间等计量资料采用加权均方差(MD)及其95%置信区间(95%CI) 表示，喂养不耐受发生率等计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。当P>0.1，I2≤50%时，可认为多个同类研究异质性可以接受，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2>50%，但具有临床同质性时，采用随机效应模型进行Meta分析，随后通过逐个去除研究的方式进行敏感性分析，寻找异质性来源；如异质性较大且临床不宜合并时，采用描述性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。绘制漏斗图以评估发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得文献508篇，其中英文文献296篇，中文文献212篇；经EndNote剔除重复文献397篇；再通过阅读文题与摘要排除明显不符合纳入标准的文献66篇，剩余文献45篇(英文文献17篇，中文文献28篇)；获取全文，深度阅读后进一步筛选，剔除不符合纳入标准的文献28篇，最终纳入文献17篇[3,10-25]。筛选流程及结果见图1。纳入研究基本特征见表1。
图1 文献筛选流程及结果
表1 纳入研究基本特征
注：①为喂养不耐受；②为达到完全肠道内营养时间；③为恢复至出生体重的时间；④为住院时间
2.2 纳入研究的质量评价(见图2、图3)
图2纳入研究的偏倚风险汇总表
图3纳入研究的偏倚风险比例图
2.3 Meta分析结果
2.3.1 喂养不耐受发生率
15项研究[3,11-16，18-25]报道了间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿喂养不耐受的影响。合并结果显示研究间统计学异质性可以接受(P=0.05，I2=41%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：持续鼻饲喂养早产儿喂养不耐受发生率低于间歇鼻饲喂养早产儿，两组喂养方式的喂养不耐受率比较，差异有统计学意义[RR=1.84，95%CI(1.51，2.24)，P<0.000 01]，见图4。
图4间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿喂养不耐受影响的森林图
2.3.2 住院时间
10项研究[3,12-14,16,18-22]报道了间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿住院时间的影响。合并结果显示研究间统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=81%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：持续鼻饲喂养早产儿住院时间短于间歇鼻饲喂养早产儿，两组喂养方式的住院时间比较，差异有统计学意义[MD=1.80，95%CI(0.04，3.56)，P=0.04]，见图5。对其异质性进行分析，结果发现剔除周霁云[19]研究后，各研究间统计学异质性可以接受(P=0.12，I2=38%)，见图6，说明异质性来源为周霁云[19]的研究。
图5间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿住院时间影响的森林图
图6间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿住院时间影响的敏感性分析
2.3.3 达到完全肠道内营养时间
13项研究[3,10-14,17-18,20-22,24-25]报道了间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿达到完全肠道内营养时间的影响。合并结果显示研究间统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：持续鼻饲喂养早产儿达到完全肠道内营养时间与间歇鼻饲喂养早产儿相比，差异无统计学意义[MD=1.40，95%CI(-0.62，3.42)，P=0.17]，见图7。根据两组早产儿出生体重进行亚组分析未发现异质性降低，说明异质性来源并不是早产儿出生体重差距所致。
2.3.4 恢复至出生体重的时间
13项研究[3,10-15,18-23]报道了间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿恢复至出生体重时间的影响。合并结果显示研究间统计学异质性较大(P<0.00001，I2=90%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：持续鼻饲喂养早产儿恢复至出生体重的时间与间歇鼻饲喂养早产儿相比，差异有统计学意义[MD=1.16，95%CI(0.21，2.12)，P=0.02]，见图8。根据两组早产儿出生体重进行亚组分析及敏感性分析未发现异质性降低，说明异质性来源并不是早产儿出生体重差距所致，两组间早产儿胎龄并无差异，因此也排除异质性来源为早产儿胎龄差距所致。
图7间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿达到完全肠道内营养时间影响的森林图
图8间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿恢复至出生体重时间影响的森林图
2.3.5 文献发表偏倚分析
本研究对纳入的15项涉及间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养对早产儿喂养不耐受的影响的研究进行发表偏倚分析，漏斗图结果显示：文献存在偏倚，大部分研究集中于中线左右，但并不呈对称分布。见图9。
图9间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养比较的漏斗图
3 讨论
3.1 纳入研究的方法学质量分析
本研究共纳入17篇文献，质量等级均为B级，总体质量中等，可能与纳入研究的随机设计方案不严谨有关，其中4项研究[10-11，15-16]采用随机数字表法进行分组，其余研究[3，12-14，17-25]虽提及随机分组，但具体分组方法不清楚；2项研究[10-11]采用分配隐藏；2项研究[10-11]对研究者或受试者施盲。另外，纳入研究均对研究对象进行了基线一致性分析，具有可比性。
3.2 两种喂养方式对早产儿喂养不耐受的影响
生理研究显示：不足32周的早产儿十二指肠缺乏迁徙性复合运动[26]，容易发生喂养不耐受。动物实验证明：肠内营养是通过对肠道的间接刺激来促进局部激素增高，从而促进胃肠道细胞生长[27-29]。间歇鼻饲喂养能诱发胃肠激素的周期性释放，较快地促进肠道成熟，但同时也可能导致胃过度扩张、脑血流波动和短暂的低氧血症[30]。本研究采用Meta分析方法评价了间歇鼻饲喂养与持续鼻饲喂养这两种喂养方式对早产儿喂养不耐受的影响，结果显示：持续鼻饲喂养对降低早产儿喂养不耐受率效果更好，与姚玉娟[31]研究结论一致，其原因可能是持续鼻饲喂养耗氧量和血流量消耗相对较少，组织氧合等所需能量较少，其小容量输送有助于减少高危早产儿发生缺氧、缺血性肠道损伤和新生儿坏死性小肠结肠炎的可能性，进而减少喂养不耐受发生率；同时，与间歇鼻饲喂养相比，连续鼻饲喂养还可以有效降低食管括约肌的胃扩张压力，加速胃排空[2]，减轻喂养不耐受发生风险。但此次研究纳入的外文文献偏少，纳入人群多为中国人，可能存在一定偏倚；且文献质量中等，故临床护理中更应辩证的结合本研究结论，选择合适的喂养方式。
3.3 两种喂养方式对早产儿平均住院时间的影响
本次Meta分析结果显示：持续鼻饲喂养的早产儿平均住院时间短于间歇鼻饲喂养早产儿，两组比较差异有统计学意义，但异质性较高。经过敏感性分析发现，文献[19]在对早产儿实施肠内营养干预的同时，还给予其氨基酸静脉输注，方法学上的差异可能导致数据偏差较大。此外，平均住院时间易受人为因素影响，如患儿家属情绪以及对疾病不全面的认知等。建议医护人员在对早产儿实施持续鼻饲喂养的同时还要注重患儿及其家属的心理健康等，充分做好人文关怀，促进患儿家属与护理人员合作，进而有效缩短患儿住院时间[32]。
3.4 两种喂养方式对早产儿达到完全肠道内营养时间的影响
本次Meta分析显示：两种喂养方式早产儿达到完全肠道内营养时间比较，差异无统计学意义。有研究显示：胎龄和体重是影响新生儿达到完全肠内营养的保护性因素，即胎龄、体重越大，新生儿消化功能越完善，产生喂养不耐受的可能性会越小，越早达到完全肠内营养[33]。而Meta分析结果，与1项Cochrane评价[34]结论一致,两种喂养方式在达到完全肠内营养方面，差异无统计学意义，分析其原因可能是由于纳入研究的样本量较小，方法学控制不严谨，影响早产儿结局指标的因素复杂且不可控制，使结果产生一些偏倚，导致两种喂养方式对早产儿达到全肠道营养时间无差异。建议临床护理工作者进一步开展高质量研究，以充分发挥积极的指导作用。
3.5 两种喂养方式对早产儿恢复至出生体重时间的影响
Meta分析显示：两种喂养方式早产儿恢复至出生体重时间比较，差异有统计学意义。本次研究所纳入研究对象均为体重小于2 500 g的低体重早产儿，且大部分患儿体重在1 500 g以下，持续微量泵入的营养物总量和热量能满足极低出生体重儿的生理需求，其泵入速度缓慢、均匀，人工无法比拟，减少了喂养时易发生的喂养困难等情况的概率。早产儿营养得到了充分供给，保证了低出生体重儿体重稳定增长[5]。
3.6 局限性与启示
局限性：①纳入文献质量不高，文献对随机方法的设计、盲法的设计及分配隐藏等缺乏详细描述，容易造成研究结果偏倚；②纳入研究干预措施不一致，多项研究均采用肠内及肠外营养联合的方式进行早产儿早期营养支持，容易导致结局指标产生差异，无法准确分析两种鼻饲喂养方式对早产儿结局指标的影响。
启示：①今后的研究应规范干预方法，加强实施大样本、多中心的随机临床试验；②间歇鼻饲喂养和持续鼻饲喂养对早产儿喂养不耐受的影响研究中存在诸多混杂因素(如早产儿胎龄、早期开始营养支持的时间等)，进而影响结局指标的测量，护理研究者需进一步提高研究的科学性，为临床提供更加客观的理论依据。
4 小结
目前证据显示：持续鼻饲喂养与间歇鼻饲喂养相比，早产儿喂养不耐受发生率较低，早产儿恢复至出生体重的时间及平均住院时间缩短。但由于证据等级不高，且受到混杂因素影响，为保证新生儿生存质量，护理研究者需要在临床实践中进一步论证本研究结论。医务人员在今后的临床研究中，应设计严谨、合理的对照方式，遵循随机原则、分配隐藏和盲法，严格按照CONSORT声明的报告规范撰写论文；应结合实际情况，针对不同出生状况的婴儿灵活选择喂养方式；同时还应注重对患儿家属的人文关怀，促进护患沟通。
