郑碧惠
【摘要】 CD56 抗原最初被认为是一种自然杀伤细胞的标志物，后来发现它也在包括急性髓系白血病（AML）在内的几种淋巴造血肿瘤中表达。CD56抗原在AML的 各亚型中表达各异，主要在M1、M2、M4和M5中表达。CD56抗原的表达对AML患者的治疗效果和预后具有预测作用，临床上一般表现为总生存期短、完全缓解率低和复发率高的特点。本文综述了近10年来CD56抗原在AML中的研究进展。
【关键词】 急性髓系白血病； CD56 ；预后；影响
中图分类号：R733.71 文献标识码：A
文章编号：1672-1721（2023）01-0123-03
DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.01.040
1 引言
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种发生于造血系统的恶性肿瘤，具有高度的异质性，且发病率呈逐年上升趋势[1-3]。因为其高度的异质性，所以精确诊断和规范化治疗是提高治疗水平和改善患者预后的关键。目前，临床上主要使用细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等方法进行综合诊断。其中免疫分型检测可以帮助对AML作出更精确的诊断和分型，但其在评估预后中的价值仍存在一定争议[1]。CD56抗原作为免疫球蛋白家族的一员，其对AML预后的影响研究已有一些报道，虽有些争议，但普遍认为CD56阳性患者的缓解率低、容易复发[4]。本文对近10年来 CD56在急性髓系白血病诊疗方面的研究进展进行了综述。
2 CD56抗原概述
CD56抗原是一种存在于细胞表面的糖蛋白，又称神经细胞黏附分子（NCAM），属于免疫球蛋白家族的一员，其相对分子质量约为2 ～2.2 × 105。CD56 抗原最初被认为是一种自然杀伤（nature killer，NK）细胞的标志物，后来发现它也在包括急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病在内的几种淋巴造血肿瘤中表达[3]。其为一种重要的细胞因子，也是γ干扰素合成的重要原料。CD56抗原表达亦可用于区分意义未明的单株免疫球蛋白血症和原发性浆细胞增多症。此外，近年来有研究表明，CD56 抗原表达对AML患者的完全缓解 （complete remission， CR） 、持续时间和存活率有显着影响，CD56阳性患者一般具有较短的总体生存期（overall survival，OS）、较低的 CR 率和较短的 CR 持续时间[3-4]等。
3 CD56抗原在急性髓系白血病中的表达和意义
在AML患者中，CD56抗原的阳性率约为15%～30%，但其在各个亚型中的表达情况各异[4-6]。郭睿等[6]在对83例CD56阳性患者的研究中发现，CD56在M2中表达率最多，为54.2%，M5次之，为20.5%，再次是M1，为12.0%；Alegretti等[7]发现，CD56在M4中表达率最高，为37.5%，M5次之，为25.0%，再次是M2，为12.5%；王琰等[1]研究发现，CD56在M2中表达率最高，为52.2%，M5次之，为30.4%，再次是M1，为13.0%。从以上研究中不难发现，虽然CD56在各个亚型中表达各异，但在M2和M5中基本都是属于高表达。
CD56对AML患者的治疗效果和预后的预测作用已有一些报道，但仍没有得出一致结论[8-9]，这可能与治疗方案、患者年龄、病例数有关。
3.1 年龄的影响 （1）低龄患者：马丽等[8]对40例2～12岁AML患者的CD56抗原表达与其预后的关系进行研究，其中CD56阳性患儿和CD56阴性患儿各20例。40例AML患儿经过常规化学治疗后，经临床诊断记录和统计后发现，CD56阳性组和阴性组的 CR率无明显区别，均在80%左右（P>0.05），但CD56阳性组患儿的 OS和无病生存期（disease free survival， DFS）分别为0.85年和0.67年，明显低于CD56阴性组的1.21年和1.10年，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，研究还发现，治疗1年后，CD56阳性组患儿的复发率为30%，显着低于阴性组的90%（P<0.05）。作者认为，与CD56阴性患儿相比，CD56阳性患儿的总生存期和无病生存期均较短，且易复发。（2）中龄患者：为了排除低龄和高龄对预后的影响，李倩等[10]研究了171例14～60岁AML患者中CD56阳性对治疗效果和预后的影响，结果发现CD56阳性组（n=52）患者的中位总生存期和中位无病生存期分别为14.2个月和12.7个月，明显低于CD56阴性组（n=119）患者的39.4个月和34.1个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。此外，CD56阳性组患者的总复发率和1年内复发率分别为64.3%和37.5%，明显高于CD56阴性组的34.3%和17.9%（P<0.05）。这些结果表明，CD56阳性是AML患者预后的不利因素。此外，有研究发现[11]，CD56阳性细胞高表达P糖蛋白，该蛋白能将抗肿瘤药物从细胞内泵出，出现多药耐药性，这也是CD56阳性患者在相同治疗方案条件下，其总生存期和无病生存期较短的重要原因之一。（3）高龄患者：赵慧慧等[12]对118例60岁以上的高龄AML患者的CD56抗原表达与其预后的关系进行研究，结果发现，CD56阳性组（n=24）患者治疗1个疗程后的CR率与CD56阴性组（n=94）相差不大，均在56%左右。但是CD56阳性患者的中位总生存期（9个月）明显短于CD56阴性患者（18个月），差异有统计学意义（P<0.05）。表明CD56 阳性可能是高龄AML患者总生存期的独立预测因素。宫文玉等[13]对138例61～78岁的高龄AML患者的CD56抗原表达与其预后的关系进行研究，结果发现，患者经常规化疗后，CD56 阳性组（n=74）和CD56阴性组（n=64）的CR率相差不大，但是CD56阳性组的OS和DFS分别为2.70年和1.64年，均明显短于CD56阴性组的3.13年和2.70年（P<0.05）。此外，该研究还发现CD56抗原表达与复发情况呈负相关，即CD56阳性患者复发风险比CD56阴性患者更高。以上结果表明，CD56抗原表达与OS、DFS和复发情况有关，CD56阳性会缩短患者的OS和DFS，并提高复发率。该结论与刘莎等[14]研究发现，CD56与成人AML患者的预后之间有显着相关性一致。但是在刘莎等的研究中，CD56阳性组和阴性组的中位OS并无显着性差异，与宫文玉等[13]的研究结果不一致，猜测可能与纳入研究的患者年龄有关。（4）其他年龄患者：王琰等[1]对75例18～80岁AML患者的免疫表型分析发现，CD56阳性组患者（n=23）的中位OS和DFS分别为10个月和7个月，明显低于CD56阴性组患者（n=52）的15个月和14个月，并且CD56阳性组患者的复发率（80%）明显高于阴性组（35%），差异有统计学意义（P<0.05）。千灵红等[15]探讨了145例5～75岁的AML患者的CD56抗原表达与其预后的关系，研究发现，CD19阴性CD56阳性组患者（n=31）的1年复发率为77.4%，而 CD19阳性CD56阴性组患者（n=9）的复发率为0%，说明CD56阳性AML患者更易复发。这些研究结果均表明CD56抗原表达是AML患者不良预后的重要因素。
3.2 与预后相关的其他抗原 CD56抗原在急性髓系白血病中的表达，被认为是与总生存期、无病生存期、完全缓解率和复发率有关的不良预后因素，但其预测作用有限，需要研究更多的预后参数，比如CD7。CD7 抗原是T淋巴细胞的特异性标志物，在约30% 的 AML 患者中表达，与髓系恶性肿瘤的不良预后有关 [16]。Rai等[3]对87例AML患者的免疫表型分析发现，10例双阳性组（CD7+、CD56+）的OS和 RFS最短，分别为339 d和249 d，而47例双阴性组（CD7-、CD56-）最长，分别为521 d和424 d。而单阳性组（CD7-、CD56+，n=21）和（CD7+、CD56-，n=9）的OS和RFS介于双阳性组和双阴性组之间，且单阳性组（CD7-、CD56+）的OS和RFS分别为462 d和407 d，明显长于（CD7+、CD56-）的409 d和311 d。说明如果单纯分析CD56阳性或阴性这个参数，并不能得出CD56阳性患者的OS和RFS比CD56阴性患者较短的结论。因此，研究AML患者的预后可能需要更多的预后参数，如CD7。此外，该研究还发现双阳性组（CD7+、CD56+）的CR率最低，只有50%，且DFS最短（221 d），而双阴性组（CD7-、CD56-）的CR率最高，有74%，且DFS最长（381 d），与Suxuki等[17]的研究结果相符，他们也发现双阳性组（CD7+、CD56+）的CR率最低，DFS最长。
AML/ETO+型患者约占MAL患者的12%～20%，是一种被普遍认为预后相对良好的白血病亚型[18]。赵娟等[19]研究了60例12～72岁AML/ETO+型患者中CD56表达与预后的关系，其中CD56阳性患者39例，CD56阴性患者21例。研究发现，CD56抗原在M2中表达率最高，为81.8%，M4次之，为5.1%。患者在经过1个疗程的治疗后，CD56阳性组的CR率和1年复发率分别为56.4%和30.8%，而CD56阴性组分别为85.7%和4.8%，差异显着（P<0.05），即CD56阳性患者的CR率较低，并且较易复发。研究还发现，CD56阳性组的OS和DFS分别为19个月和13个月，明显低于CD56阴性组患者的28个月和20个月，即与CD56阴性患者相比，CD56阳性患者的预后整体较差。另外，研究还发现，CD56阳性患者约有23%出现髓外浸润，而CD56阴性患者只有约5%出现髓外浸润。而白血病的髓外浸润过程中，可能生成某些促癌生长因子，从而加速疾病恶化导致不良预后。Yang等[20] 研究表明，与 CD56阴性患者相比，CD56阳性患者具有复发率高、OS短和DFS短等特点；Iyiyaman等[21] 研究也发现，CD56阳性AML 患者比CD56阴性患者具有更高的复发风险，其总复发率和1年复发率均显着高于CD56阴性患者，且该规律同样适用于急性早幼粒细胞白血病。
4 展望
综上所述，CD56抗原在AML患者中表达具有独特的生物学特征和临床意义，主要表现为临床治疗效果较差、总生存期较短和易复发等特点，但其具体的生理机制尚未明晰，有可能是因为CD56阳性细胞高表达P糖蛋白，容易出现多药耐药性，使预后变差[7，22]；也有可能是CD56表达的同时，还伴有其他因子的高表达（如CD7、CD11b），多种因子的共同作用，使得AML患者的病情更加复杂，从而导致不良预后[3，23]；也有可能是CD56表达的同时，会形成一种高腺苷酸屏障，降低细胞的黏附力，从而使得癌细胞更容易侵袭性生长，使其治疗效果变差、易复发[4，24]；也可能与年龄有关[11-13，25-27]。因此，在治疗方案的选择和复发监测过程中，均应引起重视，并需要进一步研究证明CD56抗原表达在AML中的生物学特征和预后差的机制。另外，CD56阳性AML 患者是否需要更高的给药剂量或更强给药方案尚不清楚，有待进一步深入研究。
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（收稿日期：2022-10-29）
