肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的一种，具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点，严重危害人类健康[1]。肺栓塞不仅是常见心血管疾病，还是心房颤动、外科手术等疾病的并发症，发病率比正常人高好几倍。对肺栓塞患者的治疗包括传统的溶栓治疗法和抗凝治疗，目前抗凝治疗是标准的治疗方案，包括肠道外抗凝和肠道内抗凝，前者主要包括肝素和低分子肝素，后者则是指口服抗凝药物，口服抗凝药物是应用最广泛最直接的措施。口服抗凝药物种类繁多，主要包括维生素K拮抗剂（VKA）、Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor，DTI），其中Xa统抗凝药VKA（如华法林）[2]。传统抗凝药VKA存在明显临床缺陷，其个体差异性大，易受食物因子抑制剂和DTI属于新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs），区别于传药物影响，凝血功能监测频繁等缺点限制了进一步应用推广，同时促进了新型抗凝药物的研发，NOACs具有给药方式简便、快捷，副作用低，食物药物影响小，无需频繁监测改变剂量的优势[3]。本文对新型口服抗凝药物达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的研究进展及对肺栓塞的应用进展进行综述研究。

1 新型口服抗凝药概述

目前，直接凝血酶抑制剂与Xa因子抑制剂是近年来NOACs研究领域的热点，我国食品药品监督管理局（CFDA）审批上市的NOACs仅有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班，其中达比加群酯属于DTI，利伐沙班、阿哌沙班属于Xa因子抑制剂。直接凝血酶抑制剂是一组不需要辅助因子参与直接抑制凝血酶活性的小分子，其抗凝作用的理论基础在于不仅对游离的凝血酶抑制，也能抑制与血凝块结合的凝血酶且不与血小板第4因子（PF4）发生中和反应，因此DTI不仅有抗凝血功能，还能抑制血小板的活化。而Xa因子抑制剂可选择性的抑制Xa因子，仅抑制游离的凝血酶原，而不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响，因此与DTI相比，Xa因子抑制剂更加安全，出血风险更小。

2 新型口服抗凝药研究进展

达比加群酯是首个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于非瓣膜病心房颤动（NVAF）抗凝治疗的药物，2013年在我国批准上市。徐蕾等对达比加群酯抗凝治疗的安全性研究综述，总结达比加群酯引发的出血、消化系统、心肌梗死不良反应发生情况的研究进展，指出监测血液中药物浓度的重要性，推测血液中药物最低浓度可能理想范围是50～120 ng/mL，通过监测达比加群血药浓度水平并调整药物剂量，使出血事件减少30%～40%，同时总结影响血液中药物浓度的因素，表明病理、生理因素及药物联用对药物浓度影响较大[4]。临床上也进行了大量研究，罗晓丽等临床观察报道胺碘酮联合达比加群酯组较胺碘酮联合华法林组消化系统不良反应发生率更高，栓塞或血栓以及出血等不良反应的发生率更低[5]。黄华文等对比研究60例非瓣膜性房颤患者，随机分为达比加群组和华法林组，统计3个月后不良反应二组均出现消化不良等症状，随访2年发现达比加群组的短暂性脑缺血、脑梗死及消化道出血总发生率低于华法林组[6]。针对达比加群酯抗凝治疗存在的个体差异性，研究表明基因多态性改变通过药物代谢及药物动力学对达比加群酯产生影响。如CES1和ABCB1等位基因与达比加群酯血药浓度相关，携带等位基因CES1 SNP rs2244613具有较低的出血风险，指出基于不同个体存在的基因多态性可采取个体化治疗方案提高达比加群酯疗效及安全性[7]。

利伐沙班于2009年在我国上市销售，通过抑制Xa因子中断凝血瀑布内源性及外源性途径，从而发挥抗凝血作用，并具有生物利用度高，不良反应小的特点，多用于预防膝和髋关节置换术后静脉血栓栓塞症[8]。徐苗等比较不同剂量利伐沙班对进展性脑卒中的临床疗效，发现不同剂量利伐沙班临床疗效相当，但高剂量更有助于脑卒中患者神经元功能恢复，显着降低血清炎症因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平[9]。目前，利伐沙班的临床研究还处于初期阶段，缺乏服药后抗凝作用检测手段，利伐沙班的服药剂量每次10 mg，每天1次，是临床实践经验确定的，同时许多研究表明，利伐沙班单药治疗方案疗效不亚于肺栓塞标准治疗方法，在国外已得到广泛应用，疗效也不存在种族的差别[10]。

阿哌沙班是由百时美施贵宝公司与辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂，2011年3月在欧盟批准上市[11]。马信龙等指出骨科大手术（全髋关节置换、全膝关节置换、髋部骨折）后出现静脉血栓栓塞症的概率极大，不同类型手术发生深静脉血栓形成和肺栓塞的概率不同，同时影响静脉血栓栓塞症形成的因素极多，研究表明阿哌沙班等新型口服抗凝药物作为药物预防措施越来越受到重视， 阿哌沙班的口服剂量为2.5 g，术后12～24 h服用更佳[12]。由于阿哌沙班等新型口服抗凝药物药代动力学稳定，出血等不良反应少等优势，在心房颤动并发心力衰竭方面也研究取得重大进展[13]。陈蕙萍等详细研究阿哌沙班对非瓣膜性心房颤动患者临床疗效及安全性，通过对比阿哌沙班组与华法林组分析栓塞事件、出血事件及不良反应的发生率，显示阿哌沙班组均有较优的预防效果和较高的安全性，具有较高的临床应用价值[14]。

3 新型口服抗凝药治疗肺栓塞应用进展

肺栓塞是致死率较高的心脑血管疾病，依据危害程度分为大面积、次大面积、低风险肺栓塞，同时肺栓塞也是心房颤动、外科手术等治疗后比较常见的并发症，对人类健康危害很大。

3.1 达比加群酯应用进展

张彩霞结合溶栓与抗凝药物达比加群酯联合治疗急性次大面积肺栓塞，溶栓药物阿替普酶联合达比加群酯与单一抗凝药物治疗总有效率都达到84%，但肺血气指标动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、肺泡-动脉血氧分压差均优于单一用药，栓塞面积减小明显，反映溶血栓速率及右心功能的D-二聚体及脑钠肽指标改善明显，联合用药临床效果显着[15]。薛桂红对比华法林与达比加群酯治疗小面积肺栓塞临床疗效，统计患者治疗后呼吸频率、心率、PO2、PCO2指标变化，显示达比加群酯改善患者心、肺功能，改善肺部的氧分压和二氧化碳分压效果显着[16]。肺栓塞是经导管射频消融术治疗心动过速后出现的少见并发症，梁羡方等研究达比加群酯联合阿司匹林治疗非瓣膜性房颤的临床疗效，随访一年发现达比加群酯治疗后肺栓塞没有发生，临床安全性较高[17]。

3.2 利伐沙班应用进展

目前，利伐沙班已广泛应用于临床，是治疗肺血栓栓塞的一线药物，我国也已批准其用于治疗肺栓塞[18]。张春来等研究利伐沙班用于治疗肺栓塞的临床效果，服用利伐沙班治疗总有效率达到95%，远高于低分子肝素钙治疗效果，呼吸频率、心率、PO2、PCO2血气指标改善明显，服用利伐沙班未发现出血事件，提示利伐沙班可有效改善肺栓塞患者临床体征，安全性高，服药方便，应用前景广阔[19]。肺栓塞的发病病因在于各种栓子堵塞肺动脉，是各种临床综合征的总称，目前利伐沙班用于肺栓塞的治疗比较少见，解彦斌应用利伐沙班治疗高出血风险非大面积急性肺栓塞患者，与华法林组比较治疗后，观察二组心电图、血气分析、D-二聚体检测等结果，评价呼吸、胸痛症状及CT血管栓塞情况判断疗效，均显示利伐沙班疗效优于传统抗凝药物，副反应少，应用价值很大[20]。

3.3 阿哌沙班应用进展

肺栓塞是外科手术后常见并发症，应用抗凝药物预防静脉血栓栓塞症（包括深静脉血栓和肺栓塞）已形成共识，胡旭栋等利用阿哌沙班预防全膝关节置换术围手术期后静脉血栓栓塞症，采取口服2.5 mg阿哌沙班，每日2次持续治疗14天，借助静脉彩色多普勒超声或临床观察发现两组患者住院期间深静脉血栓和肺栓塞疑似病例；术后1个月和3个月随访也未发现疑似病例，表明阿哌沙班预防静脉血栓栓塞症效果与低分子肝素一致[21]。目前，新型抗凝药物防治肺栓塞等静脉血栓栓塞症的疗效与维生素 K 拮抗剂、肝素等抗凝药相似已达成共识，阿哌沙班用于预防髋关节、膝关节置换术、心肌梗死等心血管急诊、肿瘤等诱发静脉血栓栓塞症的报道很多，也有相关报道指出阿哌沙班治疗急诊静脉血栓栓塞症效果显着，出血事件发生率显着降低，适合临床应用[22]。

4 结论

达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝药物在预防和治疗肺栓塞疾病时疗效类似或优于传统抗凝药物，安全性高，服用方便等优势，使其临床应用前景广阔。