14例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎并发心肌炎临床分析*

冯大莺，冷晓梅

(1.昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科，昆明 650031；2.中国医学科学院北京协和医院风湿科，北京 100032)

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitides，AAV)是以小血管壁炎症为特征的系统性自身免疫性疾病，以血清出现抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)为特征。AAV分为3个亚型：肉芽肿性多血管炎(原称韦格纳肉芽肿，granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(原称Churg Strauss综合征，eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，三者中GPA发病率最高，其次为MPA，EGPA较少见。不同的亚型具有各自的表型。任何器官均可受累，肺及肾脏累及常见，心肌炎虽然少见，却为死亡和预后不良的主要危险因素之一[1]。本文通过回顾性分析病例，以提高对AAV并发心肌炎的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年1月至2017年6月北京协和医院诊断为AAV并发心肌炎的住院患者资料，共14例。AAV诊断：根据2012年Chapel Hill系统性血管炎分类标准判断GPA、MPA和EGPA。AAV并发心肌炎诊断：根据临床表现、心肌酶谱、心电图(ECG)、超声心动图、心肌磁共振成像(MRI)、心肌核素扫描等检查，同时冠状动脉CT及造影检查排外冠状动脉病变引起的心肌损伤。

1.2方法 对14例AAV并发心肌炎患者的临床表现、实验室及影像学资料、治疗及预后进行分析，总结AAV并发心肌炎的特征。

2 结 果

2.1患者一般情况 14例患者中EGPA 7例，GPA 5例，MPA 2例；年龄14～78岁，14岁患者为GPA，78岁患者为MPA；病程10 d至8年；男女比为1∶1,见表1。

2.2心肌受累情况 (1)症状：其中9例(64.3%)不同程度出现胸闷、心悸、憋气、气促、心前区疼痛、夜间不能平卧、直立性低血压、活动能力下降等；5例(35.7%)心血管系统相关临床症状轻微或缺如。 (2)心肌酶谱：7例(50.0%)肌钙蛋白升高。(3)13例(92.8%)检测N末端-脑钠肽前体(NT-proBNP)升高。(4)ECG：7例(50.0%)正常；7例(50.0%)异常，主要表现为T波低平或倒置，ST段抬高或压低，传导阻滞、心房颤动、室上性期前收缩、逸博等心律失常。(5)超声心动图：所有患者超声心动图均异常，表现为全心扩大，心房、心室大，心包积液，肺动脉高压轻至中度，瓣膜关闭不全；单纯收缩能力下降或舒张能力下降，二者皆下降，左室射血分数(EF)下降；2例MPA均表现为单纯舒张能力下降；2例心室血栓，均为EGPA；1例EGPA并发嗜酸性心内膜炎，心肌纤维化；EF下降11%～71%。(6)4例行冠状动脉CT血管造影(CTA)：3例正常，1例轻度狭窄。(7)2例行冠状动脉造影检查：正常。(8)2例行心肌MRI检查：心肌水肿，EF下降，见表1。

2.3实验室检查 所有EGPA心肌炎患者嗜酸性粒细胞计数[(3.76～28.82)×109/L]和绝对值(10%～87%)均升高，8例(57.1%)红细胞沉降率(ESR)增加，8例(57.1%)C反应蛋白(CRP)水平升高，1例免疫球蛋白IgG水平升高，3例类风湿因子(RF)水平升高，最高587 IU/L，1例抗核抗体(ANA)阳性，滴度1∶100，抗可提取性核抗原(ENA)均阴性，50.0% ANCA阳性，其中5例cANCA阳性[靶抗原：蛋白酶3(PR3)]，2例ANCA阳性[靶抗原：髓过氧化物酶(MPO)]，7例EGPA心肌受累的患者ANCA均阴性，见表1。

表1 14例AAV并发心肌炎患者的临床特征、治疗及预后

续表1 14例AAV并发心肌炎患者的临床特征、治疗及预后

-：无数据

表2 各指标相关性分析矩阵

矩阵右上角：Spearman相关系数r值；矩阵左下角：P值

表3 EGPA与MPA+GPA患者各指标比较

表4 存活与死亡患者各指标比较

续表4 存活与死亡患者各指标比较

2.4伯明翰血管炎活动指数及因子评分 伯明翰血管炎活动指数为16～40分，>15分提示血管炎活动。5因子评分为1～4分，见表1。

2.5治疗与预后 其中12例(85.7%)使用甲泼尼龙针500～1 000 mg冲击治疗，1例MPA由于年龄大(78岁)，合并肺部多重感染，使用甲泼尼龙针80 mg治疗，最后死于弥漫性肺泡出血，肺部感染；1例GPA使用甲泼尼龙针80 mg。免疫抑制剂均使用环磷酰胺。1例并发中枢神经系统受累的GPA使用地塞米松针鞘内注射。辅助治疗：免疫球蛋白、抗感染等。14例患者中，3例死亡(5因子评分4、3、2分)，病死率21.4%。其中1例为EGPA，26岁，合并肠穿孔，修补术后再次穿孔；1例MPA，78岁，合并弥漫性肺泡出血、重症肺部感染；1例EGPA心肌损伤严重，63岁,心肌纤维化，中度肺动脉高压，心室血栓，肺部多重感染(真菌、细菌、病毒)，放弃治疗；1例失访；其余10例病情控制稳定，心功能改善。

2.6各指标相关性分析 相关性分析显示，患者ESR与CRP水平、血管炎活动指数呈正相关(r=0.669，P=0.017；r=0.708，P=0.010)，见表2。

2.7EGPA与MPA+GPA患者各指标比较 EGPA较MPA+GPA患者肌钙蛋白水平升高(P=0.032)，EGPA与MPA+GPA患者EF、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.8存活与死亡患者各指标比较 死亡患者的5因子评分高于存活患者(P=0.035)，见表4。

3 讨 论

AAV为小血管壁炎症，是临床表型异质性的一组疾病，以血清出现ANCA，很少或无免疫复合物沉积为特征。AAV具有许多共同的临床特征，包括非特异性炎症症候群，如：疲乏无力、发热、贫血、体质量下降等，以及特异性器官受累的临床表现，如：皮疹、滑膜炎等。EGPA和GPA有肉芽肿形成，而MPA无肉芽肿形成，因此在临床特点及影像学表现方面有其自身的特点。EGPA与哮喘、嗜酸性粒细胞浸润、嗜酸性肉芽肿形成有关。GPA特征表现为耳、鼻、喉和呼吸器官受累，坏死性肉芽肿形成引起鼻窦炎、流涕、鼻中隔损伤、听力下降和咯血。MPA无肉芽肿形成、哮喘及上呼吸道表现，肾受累最为常见。

肾脏、肺是AAV最常见的受累器官。心脏受累并不是常见的并发症，AAV心脏受累包括：心包炎、冠状动脉病变、心肌炎、传导系统与瓣膜病变，其中前两者较为多见。AAV并发心肌炎的发生率报道不一致，取决于疾病活动度和检查手段。EGPA并发心肌炎发生率(50%)最高，其次为GPA(低于25%)，MPA罕见。

本研究7例EGPA患者并发心肌炎，嗜酸性粒细胞计数和绝对值均升高，ANCA均为阴性。EGPA并发心肌受累主要由于嗜酸性粒细胞浸润心肌，而ANCA在EGPA并发心肌炎中并不发挥作用。嗜酸性粒细胞脱颗粒释放碱性蛋白和嗜酸性阳离子蛋白，导致心肌细胞坏死和器官纤维化[2-3]。ANCA阳性的患者更容易出现坏死性血管炎相关的临床表现，如肾小球肾炎、周围神经炎和皮疹，而ANCA阴性的EGPA患者肺、心脏容易受累[4]。学者们将EGPA并发心肌炎分3个阶段。(1)第1阶段：急性心肌细胞坏死，以嗜酸性粒细胞浸润和损伤心肌细胞为特征；(2)第2阶段：血栓形成阶段；(3)第3阶段：纤维疤痕组织形成，导致不可逆的心功能障碍。本组EGPA并发心肌炎患者年龄多在23～42岁，仅1例63岁，男∶女为2∶5。以往文献总结EGPA并发心肌炎具有以下特点：发病年龄越小，越容易出现心肌炎，预后越差；女性EGPA并发心肌炎平均年龄大于男性；通常患者有严重的哮喘病史；嗜酸性粒细胞明显增高(当嗜酸性粒细胞比例大于20%，计数大于8.1×109/L时，开始浸润心肌)，而ANCA通常阴性[5]。

本组5例GPA并发心肌炎均为男性，PR3均阳性。ANCA为GPA心肌损伤的重要机制，可致坏死性小血管炎和心肌肉芽肿形成[6-7]。炎性肉芽肿浸润局部心肌组织，如心房、心室等。心肌细胞发生大片状坏死，导致心脏泵功能或节律异常，血栓形成，心力衰竭，可能进展至心肌病[8]。有学者认为，GPA心脏受累是疾病复发的危险因素[9]。

MPA发病率低于GPA，患者年龄大于50岁，男性多见[10]，肾脏是最常见的受累器官，发生率约79%。心脏受累少见，发生率为20%左右，心肌炎更为罕见。通常发生在多系统受累的背景下。MPA的病理特征为小血管节段性纤维素样坏死，无肉芽肿形成[11]。本组2例MPA并发心肌炎患者，MPO均为阳性。MPA的心肌损伤通常认为由ANCA直接损伤心肌所致。MPA并发心肌炎的文献报道较少。尸检发现，心脏小血管纤维素样坏死和炎性细胞浸润，心肌细胞缺血坏死[12]。

AAV的心脏表现各异，隐匿起病或起病即出现严重的危及生命的表现，如胸痛、心悸、心源性休克和心律失常等。现阶段AAV并发心肌炎的诊断主要依据临床表现，如心肌酶、心电图及超声心动图检查。心肌MRI的运用有助于发现亚临床及无症状的心肌炎，对心脏结构、功能及炎症全面和准确的评估[13]。

本组AAV并发心肌炎14例，大部分出现血清炎性指标升高，心肌损伤指标肌钙蛋白和NT-proBNP升高多见。经治疗好转后，上述指标随之恢复正常。心功能改善，EF恢复。然而，本研究心肌损伤指标EF、NT-proBNP、肌钙蛋白与ESR、CRP、伯明翰血管炎活动指数、5因子评分无相关性。可能是由于样本量小，AAV的3种类型心肌损伤机制不同等原因。EGPA心肌炎ANCA均阴性，EGPA较MPA和GPA肌钙蛋白升高明显，但需要大样本进一步证明。本AAV并发心肌炎伯明翰血管炎活动评分为16～40分，均大于15分，AAV并发心肌炎发生于疾病活动期。本研究提示：5因子评分与死亡相关，死亡患者5因子评分高。评分为0、1、≥2分时，其5年病死率分别为9%、21% 和40%[14]。

心脏受累无论是临床期还是亚临床期，均提示预后不良。AAV并发心肌炎早期合理治疗有助于改善心肌功能，避免心肌疤痕及纤维化形成。大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺为AAV并发心肌炎标准治疗方案，报道使用利妥昔单抗治疗获得收益[15]。本研究14例AAV并发心肌炎经激素及免疫抑制剂治疗后，11例病情改善，心功能恢复。AAV并发心肌炎早期发现，积极治疗，大部分病变是可逆的。

综上所述，心肌炎不是AAV的常见并发症，发生于疾病活动期。有的患者隐匿起病，超声心动图检查为发现心肌炎有价值的诊断工具，心肌MRI全面评价心肌炎症、心功能及结构情况，有助于发现隐匿或处于亚临床的患者。心肌受累为死亡和预后不良的危险因素，早期发现和合理治疗有助于改善心功能，提高预后。