陈 宁，杨露露，王小芳
(郑州大学第一附属医院心内科 450052)
顽固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指心力衰竭虽经严格优化内科治疗后，临床症状或体征仍未能得到有效改善或呈进行性加重，常伴心源性恶病质，须反复住院，是各种心脏疾病终末期的共同表现[1]。失代偿期的心力衰竭患者，因心脏收缩功能下降致肾灌注减低，肾素-血管紧张素-醛固酮受体系统(RAAS)激活，醛固酮分泌增加，引起水、钠潴留，加重心脏前负荷，导致血流动力学紊乱，同时RAAS激活促进心脏和血管重塑,加重心肌损伤和心功能恶化，进一步导致肾功能恶化。因此，在一定程度上，肾保护在RHF的治疗中占据重要地位。
重组人B型脑利钠肽(recombinant human B-type brain natriuretic peptide,rh-BNP)于2005年被欧洲心脏病学会列入心力衰竭的诊疗指南。rh-BNP抑制RAAS系统，增加肾血流量、肾小球滤过率，同时促进近曲小管和远曲小管排钠，减少肾素和醛固酮的分泌，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水作用，产生利钠、排尿作用，从而改善血流动力学障碍和临床症状[2]。目前国内外关于脑利钠肽对急性失代偿性心力衰竭与急性肾损伤、急性心肌梗死冠状动脉介入治疗与造影剂肾病(contrast induced nephropathy,CIN)等相关的研究报道较多，然而对于rh-BNP是否能改善或恶化肾功能，尚无定论[3-5]。本文旨在探讨rh-BNP对RHF患者肾功能的影响。
1 资料与方法
1.1一般资料 选择2016年9月至2018年1月来本院心内科重症监护室进行治疗的RHF患者162例，根据是否应用rh-BNP(商品名称:新活素；规格：每支0.5 mg；批准文号：国药准字S20050033；生产企业：成都诺迪康生物制药有限公司)治疗分为观察组(n=83)和对照组(n=79)。两组患者年龄、性别、体质量指数 (BMI)、服用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。入选标准：(1)心功能为纽约心脏病协会(NYHA) Ⅲ～Ⅳ级；(2)心力衰竭病史大于或等于3个月，左心室射血分数(LVEF)<45%；(3)经系统规范的内科治疗后，休息时仍有心力衰竭症状；(4)需特殊干预(等待心脏移植、应用心脏机械辅助装置等)[6]。排除标准：(1)急性心肌梗死患者；(2)严重低血压[收缩压(SBP)<90 mm Hg和(或)舒张压(DBP)<80 mm Hg]；(3)肝、肾功能严重不全的患者；(4)合并肿瘤、血液、免疫等全身系统疾病的患者；(5)合并恶性心律失常的患者；(6)合并严重的瓣膜性心脏病患者；(7)未得到控制的甲状腺疾病等。所有RHF患者在进行本研究前均已签署知情同意书。
1.2方法
1.2.1治疗方法 对照组采用常规治疗，包括积极治疗原发病并祛除诱发因素，低盐饮食、吸氧、卧床休息、扩血管、强心、利尿、ACEI等综合治疗。观察组患者在常规治疗基础上，加用rh-BNP治疗，rh-BNP使用初始负荷剂量为1.50 μg/kg静脉推注3～5 min，维持剂量0.007 5～0.01 μg·kg-1·min-1静脉滴注3～7 d。
表1 两组RHF患者基本资料比较
1.2.2观察指标 (1)肾功能评估：于治疗前和治疗后1、3、7、30 d测定血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24 h尿量。(2)心功能评估：于治疗前和治疗后1、3 d测定N末端-B型利钠肽前体(NT-proBNP)、中心静脉压(CVP)；于治疗前和治疗后3 d测定心率(HR)、血压；于治疗前和治疗后7 d测定左心室舒张期末内径(LVEDD)、LVEF。(3)炎症因子：于治疗前和治疗后7 d测定C反应蛋白(CRP)水平。
1.2.3疗效评定标准 (1)显效：心功能明显改善大于或等于Ⅱ级(NYHA分级)，无明显呼吸困难，双肺啰音消失，心率恢复正常，尿量增多，水肿消失；(2)有效：心功能明显改善大于或等于Ⅰ级(NYHA分级)，呼吸困难明显减轻，双肺啰音减少，心率较前减少大于10次/分，水肿明显减轻；(3)无效：心功能仍评估为Ⅳ级，呼吸困难无改善，心率无降低，水肿未减退或加重。总有效率=显效率+有效率。
2 结 果
2.1两组患者肾功能相关指标比较 治疗后3 d两组患者BUN、SCr水平均呈上升趋势，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后3 d的BUN、SCr较治疗前明显增加(P<0.05)，至治疗后7、30 d两项指标呈下降趋势，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组峰值较对照组提前下降，观察组治疗后30 d BUN、SCr较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后3 d观察组24 h尿量较对照组明显增加，组间比较具有统计学差异(P<0.05);至治疗后7、30 d两组尿量较前减少，观察组24 h尿量较对照组明显增加，组间比较差异有统计学差异(P<0.05)，见表2。
表2 两组患者治疗前后肾功能相关指标比较
a:P<0.05，与同组治疗前比较；b:P<0.05,与同期对照组比较
2.2两组患者心功能相关指标比较 与对照组比较，观察组患者于治疗后1、3 d的NT-proBNP、CVP及治疗后3 d的心率和血压均明显下降，治疗后7 d的LVEDD明显下降、LVEF明显升高，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后7 d观察组较对照组CRP下降程度更明显，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 两组患者治疗前后心功能相关指标比较
续表3 两组患者治疗前后心功能相关指标比较
2.3两组患者临床疗效比较 观察组总有效率为89.16%(74/83)，明显高于对照组的69.62%(55/79)，两组患者比较差异有统计学意义(χ2=10.022,P<0.05)，见表4。
表4 两组患者临床疗效比较[n(%)]
3 讨 论
慢性心力衰竭是一种进行性的病变，而RHF是所有心脏疾病的难治性阶段，具有高发病率、高病死率和预后差的特点，平均生存时间为3～4个月。RHF患者低心排血量导致肾缺血、RAAS和交感神经系统(SNS)激活导致的肾损害，从而引起相应的症状，有研究报道肾功能不全是心力衰竭患者预后的独立预测因子[7-8]。在RHF住院的患者中，肾功能不全与发病率、病死率及再住院率的增加相关，直接影响临床疗效[9],因此肾保护在RHF的治疗中占据重要地位。目前关于rh-BNP对心脏病患者肾功能影响的研究较多，但关于rh-BNP对RHF患者肾功能影响的研究较少，且结论尚存争议。故探讨rh-BNP对RHF患者肾功能的影响非常有必要。
WANG等[10]在Ⅰ型心肾综合征患者中进行了一项随机、双盲、交叉的研究，结果表明在rh-BNP组和对照组两组肾血流量、尿量的变化差异无统计学意义(P>0.05)。DWAN等[11]进行的一项随机、开放性研究，结果表明rh-BNP组患者较标准化利尿组SCr增加幅度较小，未见增强利尿作用。RITER等[12]研究表明，低剂量rh-BNP组心力衰竭患者SCr和BUN明显改善，而标准剂量rh-BNP组心力衰竭患者SCr和BUN未见明显改善。MILLER等[13]研究结果显示，接受标准剂量rh-BNP治疗的慢性心力衰竭患者中28.7%(48/167)的肾小球滤过率下降，有研究表明rh-BNP可恶化肾功能[14]。然而，ELKAYAM等[15]通过血管内多普勒超声和定量血管造影发现，rh-BNP具有通过扩张肾动脉作用增加和改善肾小球滤过率，从而改善和保护心力衰竭患者肾功能。rh-BNP作为外源性脑利钠肽通过促进利尿、尿钠排泄作用改善肾小球滤过率。LIU等[16]进行的一项关于rh-BNP对冠状动脉介入或冠状动脉血管造影术后患者CIN预防的研究，结果表明rh-BNP可降低SCr水平，维持肌酐的清除率，降低CIN的发生率。然而在临床上等待心脏移植的心力衰竭伴肾功能不全的患者，rh-BNP的应用已经减少，原因是有两项Meta分析表明rh-BNP的应用均对肾功能未产生有益的影响[17-18]。本研究结果表明，在rh-BNP标准剂量范围内，rh-BNP短期内可降低RHF患者BUN、SCr峰值水平，长期可能具有一定的肾保护作用，且随着rh-BNP给药时间的延长，肾功能可能会得到进一步改善,且可增强利尿作用。
Rh-BNP在改善心力衰竭患者心功能及抑制心肌重塑方面得到越来越多临床医务人员的认可，在临床上应用越来越广泛。D′SOUZA等[19]研究表明，早期应用rh-BNP可以通过钾通道开放来保护缺血心肌，增加心肌梗死患者的冠状动脉内径，降低心脏摄氧量，减少心肌梗死面积，增加心脏输出量，改善心功能。INVESTIGATORS等[20]研究表明，rh-BNP可改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状。MAEDA等[21]在左心功能不全的研究中发现血浆BNP水平与左心室舒张末期内径(LVEDD)呈正相关、与LVEF呈负相关，血浆BNP水平越高，左心室重塑越严重，提示血浆BNP水平可准确反映左心室功能和左心室重塑[22]。本研究表明，rh-BNP可以明显改善RHF患者的心功能。作为炎性反应标志物的CRP，已经广泛应用于临床诊断，其水平与心血管疾病有着密切的联系[23]，对于评估心力衰竭患者的病情及临床疗效均有较高的灵敏度[24]。NISHILAKI等[25]研究表明，心力衰竭患者体内CRP水平与NYHA心功能分级呈正比例且能反应治疗效果的好坏，即体内CRP水平越高，治疗效果会越差。MEHRAN等[26]研究表明，CRP是致心血管疾病的独立危险因子。本研究表明rh-BNP可减轻RHF患者的炎性反应,改善心力衰竭患者的预后。
综上所述，本研究显示,rh-BNP对RHF患者的肾功能具有一定的保护作用,可迅速增加尿量,且明显改善心功能,减轻炎性反应，改善患者预后。结果具有一定的临床参考价值。但本研究为单中心小样本的回顾性研究，结论尚需多中心大样本量的临床试验加以证实。
