吴光柳,周小英,杨雪梅,尹如娇
昆明医科大学第二附属医院,云南 650101
原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的恶性肿瘤。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新全球癌症负担数据显示,全球2020年肝癌新发病例数约91万例,位居第6位,死亡病例数约83万例,高居第3位[1-2]。肝癌的治疗手段主要是手术切除、射频消融和肝移植,但约70%的病人在手术切除5年后出现复发或转移[3-4],远期预后较差。因此,非常有必要寻找准确、有效的生物标志物来评估肝癌肝切除病人的预后。预后营养指数(prognosticnutritional index,PNI)可通过术前血清清蛋白水平和全血淋巴细胞计数快速计算得出,是反映机体全身性炎症反应的一种简单实用的指标,最开始是用于评估胃肠道肿瘤病人的营养和免疫状况,以预测术后复发和死亡[5]。近年来,PNI也被用来评价肝癌肝切除病人术后生存和预后,但对于其预测效果、PNI截断值等没有统一的结论。因此,本研究旨在通过Meta分析来评估PNI对肝癌肝切除病人的预后价值,为临床应用提供循证证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准:1)行肝癌切除术并经术后病理证实为HCC的病人;2)病人年龄≥18岁,总样本量≥30例的前瞻性或历史性队列研究;3)探讨PNI与HCC肝切除病人预后的关系,PNI=血清清蛋白(g/L)+5×血淋巴细胞数(×109/L)[6],预后包括总生存期(overall survival,OS)、无复发生存期(recurrence free survival,RFS)、无进展生存期(progress free survival,PFS)、肿瘤特异性生存期(disease free survival,DSS)等;4)研究中有PNI截断值、风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence interval,CI);5)对于来自同一人群的数据,只纳入最近的研究。排除标准:1)未分析预后、HR值及95%CI等缺失数据的研究;2)会议摘要和综述。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、CINAHL、OVID、Web of Science、百度学术、Google Scholar、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)。使用自由词结合主题词进行检索,英文数据库以PubMed为例,检索式为:((hepatectomy[MeSH Terms] AND carcinoma,hepatocellular[MeSH Terms]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cell carcinoma[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cancer[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND hepatoma*[TIAB])) AND (prognostic nutritional index[TIAB] OR PNI[TIAB]) AND (prognosis[MeSH Terms] OR prognosis[TIAB])。中文数据库以CNKI为例,检索式为:(肝癌切除+肝癌手术) AND (预后营养指数+PNI) AND (预后)。检索时限为建库至2022年5月31日,对纳入文献的参考文献进行手动检索。
1.3 文献筛选和资料提取
根据纳入和排除标准,由2位研究者独立筛选文献,提取数据并进行核对。如有异议,请第3位研究者判断。通过将文献导入NoteExpress去重后,阅读标题和摘要,剔除明显无关的文献后进一步阅读全文,以确定该文献是否被纳入。采用设计好的表格提取数据,内容包括第一作者、发表时间、国家、样本量、病人年龄、PNI截断值、分析类型、结局指标、HR值和95%CI。
1.4 文献质量评价
由2名研究者独立进行文献质量评价,若2名研究者评分结果不一致,请第3名研究者商议决定。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[7]评价文献偏倚风险,该量表包含3个维度,共8个条目,满分为9分,0～4分为低质量,5～6分为中等质量,≥7分为高质量。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.2软件进行统计分析,使用合并的HR及95%CI评估PNI对肝癌肝切除病人预后的影响。通过I2值判断统计学异质性,当I2≤50%、P>0.10时说明研究间异质性可接受,采用固定效应模型进行分析,否则采用随机效应模型进行分析,并通过亚组分析来讨论异质性的可能来源。结果的稳定性通过敏感性分析判断[8],采用Begg′s漏斗图评价纳入研究的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步检索获得相关文献149篇,去重后,阅读题目和摘要初筛文献,阅读全文复筛文献,最终纳入6篇文献[9-14],文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征
纳入6篇文献中,英文文献4篇[9-12],中文文献2篇[13-14];涉及病人1 459例。纳入的6项研究均为历史性队列研究,均对肝癌肝切除术后病人PNI与RFS和/或OS的关系进行分析。若研究分析类型中同时含有单因素分析和多因素分析,则使用多因素分析的值,因为多因素分析考虑了混杂因素,比单因素分析更准确;本研究中PNI截断值为45.00～49.50,中位数为46.57,将>46.57作为高PNI组,≤46.57作为低PNI组。纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果(见表2)
表2 Meta分析结果
2.4 敏感性分析
敏感性分析显示,剔除任何一项研究对HR值合并结果均无影响,表明总体结果稳定。基于OS多因素分析绘制Begg′s检验漏斗图进行发表偏倚检测,未发现明显的发表偏倚。
3 讨论
我国肝癌发病率和病死率约占全世界的一半[15],手术切除是肝癌治疗的首选,但其复发率较高,因此,有必要分析肝癌病人肝切除术后复发的危险因素,以减少术后复发,提高病人生存率。近年来,PNI已被广泛用于评估肿瘤病人的预后,其预测价值已成为研究热点。PNI是由血清清蛋白与血淋巴细胞数计算得来[16-17],最早是被用于评估胃肠道肿瘤病人的免疫和营养状态,其已经被证实是一种简单且实用的反映机体全身炎症反应的指标[18]。其中,血清清蛋白的生理功能有修复组织、运输物质、维持渗透压等,是反映机体营养情况的指标。若手术前白蛋白降低易导致术后感染、伤口愈合延迟等一系列并发症。由于白蛋白易被恶性肿瘤消耗,而胃肠道肿瘤还可能影响机体对蛋白质的吸收,导致恶性肿瘤病人呈现低白蛋白状态。已有研究表明,血清清蛋白水平对预测恶性肿瘤病人的复发、转移进展及生存具有重要作用[19],被证明是影响各种恶性肿瘤病人预后的独立因素。血淋巴细胞数是评估机体免疫功能的指标,这是因为外周血淋巴细胞是机体自身免疫的重要组成部分,当淋巴细胞计数减少时,说明机体免疫功能下降,对肿瘤的免疫监视减弱,肿瘤细胞免疫逃逸的发生增多。因此,PNI被用于乳腺癌[20]、胃癌[21]、肾癌[22]、肺癌[23]等肿瘤的预后评价中。
近几年,PNI被应用于预测肝癌肝切除病人预后的研究也越来越多,但不同研究之间预测效果不同,结果存在差异。因此,本研究通过Meta分析来综合评估PNI水平与肝癌肝切除病人疾病预后之间的关系,为指导临床实践提供证据支持。结果显示,PNI能有效预测肝癌肝切除术病人的OS和RFS的预后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影响肝癌肝切除术病人OS和PFS的独立因素。这与黄蓓等[24-26]的研究结果一致。黄蓓等[24]的研究表明,低PNI是高危子宫内膜癌预后不良的独立预测因素。夏晓芳等[25]研究显示,低水平的PNI是影响牙龈癌病人3年OS和3年RFS的独立危险因素。赵芳等[26]的研究结果表明,PNI降低对预测子宫内膜癌手术切除病人术后PFS和OS有较好的效能。将不同国家人群进行亚组分析,结果显示:中国和日本人群都具有较好的预测价值。此外,本研究对PNI截断值做了亚组分析,采用纳入文献PNI值范围的中位数46.57,将≤46.57作为低PNI组,>46.57作为高PNI组,结果显示,两组PNI值均能有效预测肝癌肝切除术病人的预后。但纳入的文献中并没有标准的PNI截断值或取值范围,这也是纳入研究的局限性。术前PNI作为一个营养及免疫的指标,在肝癌肝切除病人的预后中显示较好的预测价值,但也存在一定的局限性。因此,越来越多的研究将PNI与其他指标相结合,以提高预测的准确性。常用的指标有血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、炎症指数(SII)、系统炎性标志物(SIM)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等。赵芳等[26]的研究指出,术前血清A/G和PNI降低对预测子宫内膜癌病人术后PFS和OS有较好效果。黄蓓等[24]研究显示,低PNI、低MLR是高危子宫内膜癌预后不良的独立预测因素。钱樱等[27]研究显示,术前外周血中高纤维蛋白原/白蛋白比值、SII值及低PNI值与ⅠA～ⅡA期宫颈癌临床及术后病理组织学特征密切相关。
4 小结
本研究Meta分析结果显示,PNI能有效预测肝癌肝切除术病人的OS和RFS的预后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影响肝癌肝切除术病人OS和PFS的独立因素。但是,本研究也存在以下局限性:1)只收录了6项研究,虽然没有发表偏倚和明显的异质性,但不能排除这种可能性。2)纳入的文献均为历史性队列研究。
