袁越

基因是生命的蓝图，其重要性不言而喻。基因信息储存在DNA 分子当中，这种分子非常长，复制起来很麻烦，经常会出错。好在细胞核内有一套高效的纠错机制，能够修复绝大部分复制错误。但这套纠错机制太过复杂，难免会有少量漏网之鱼，这就是基因突变的主要来源。

基因突变的另一个来源是自然环境中的放射线，细胞新陈代谢过程中产生的自由基，以及某些有毒化学分子，它们会打断DNA 链条，形成一个个断点。据统计，一个成年人的体细胞每天都会发生10～50 次DNA 断点事件。

这样算下来，成年人的身体内平均每分钟就会产生大约100 万个DNA 断点。要不是因为人体细胞具备超强的断点修复能力，人类恐怕连一分钟都活不下去。

同理，人体的这套DNA 断点修复机制也相当复杂，同样难免出错，其结果就是基因突变。如果某个基因突变改变了蛋白质的性质，就会影响到细胞的正常生理功能，最终的结果就是死亡。事实上，这就是放疗和化疗的基本原理。

众所周知，癌细胞本质上就是失控的体细胞，它们在很多方面都和我们体内的其他正常细胞一样。两者最大的不同就是癌细胞分裂速度快，其DNA 几乎每时每刻都在进行复制，远比正常的体细胞要频繁得多。放疗和化疗虽然技术路线不同，但目的是一样的，都是通过增加DNA 断点来干扰DNA 的复制过程，从而选择性地杀死癌细胞。

这套逻辑看上去很有道理，但实际效果却并不尽如人意，因为癌细胞掌握了一种“秘密武器”，总是能从医生们布下的天罗地网中侥幸逃生。比如肝细胞癌，这是一种很常见的原发性肝癌，其预后非常差，似乎癌细胞学会了如何高效地修补DNA 断点，无论是化疗还是放疗，都拿它没办法。

科学家们从这些肝癌病人体内分离出了癌细胞，从中发现了一种名为尼克的RNA 分子。这种分子并不参与蛋白质的合成，也没有任何其他已知的功能，但越是能抗化疗和放疗的癌细胞，尼克的含量就越高，似乎这种RNA分子就是癌细胞的“秘密武器”。可惜因为技术水平的限制，科学家们一直没能找出尼克的抗药机理，不知道它究竟是如何起作用的。

为了解开这个谜团，来自西班牙国家癌症中心等3 家机构的研究人员通力合作，利用最新的纳米技术，终于发现了其中的秘密，相关论文发表在2023 年1 月31 日出版的《细胞报道》杂志上。

研究人员先是制造出了一个纳米级的磁力珠子，将其连接在双链DNA 断点的一端，然后又设计了一个带有磁力的纳米镊子，拽住双链DNA 的另一端往外拉，通过测量磁力的变化，就可以知道两个DNA 断点之间到底是相连的还是断开的，以及连接的强度到底有多大。

研究人员利用这套精密的技术测量了DNA 断点在有尼克存在和没有尼克存在这两种情况下的连接强度，发现尼克分子似乎具有某种黏合力，能够将两个DNA 断点连接在一起，并能保持这种黏合状态达几分钟之久，就像用订书钉把两个断点钉住了一样。DNA 断点修复需要一组酶的共同参与，整个过程需要一定的时间才能完成。尼克分子的存在为DNA 修复酶争取到了宝贵的时间，这就是这种RNA 分子能够成为癌细胞的“秘密武器”的原因。

接下来，研究人员用药物将体外培养的肝癌细胞中的尼克分子尽数除去，果然这些癌细胞对放疗更加敏感了。

科学家们希望能尽快开展人体实验，看看这个方法能否对肝癌的治疗提供一些帮助。

值得一提的是，尼克分子和细胞中的其他RNA 分子一样，都是转录自DNA 模板。

但尼克分子的模板不是基因，而是此前一直被认为毫无用处的“垃圾DNA”。人类基因组中的这部分“垃圾DNA”占DNA 总数的98% 以上，科学家们一直不明白为什幺多年的进化没有把这些“垃圾”清除掉。通过这个实验，大家发现原来“垃圾DNA”还可以帮助细胞修复DNA 断点。这本是正常细胞的正常功能，却被某些癌细胞利用，成了它们的“秘密武器”。

接下来的问题是，如果DNA 断点被精确地修复了，是否意味着细胞就没事了呢？答案很可能是否定的。美国哈佛大学附属医学院的大卫·辛克莱尔教授通过一项设计精巧的实验发现，双链DNA 断点的修复过程很可能是衰老的原因。

辛克莱尔教授和同事们通过转基因的方式培育出了一种携带ICE（可诱导表观遗传组改变）系统的小鼠，系统中包括一个DNA 剪切酶和一个小分子开关。这个开关是由一种名为泰莫西芬的小分子化合物负责启动的。只要在小鼠的饮食中加入泰莫西芬，ICE 系统就会被启动，DNA 剪切酶就会被释放出来。这种酶会在小鼠的基因组内选择性地切出20 个断点，导致小鼠体细胞内的DNA断点产生速度是正常情况下的3 倍左右。

值得一提的是，这种DNA 剪切酶具备高度的位置选择性，切出的这20 个位点全都位于编码蛋白质的基因之外，不会直接影响到小鼠本身的生理功能。换句话说，如果ICE 系统带来了某种改变，那一定是DNA 断点修复过程导致的，和断点本身无关。

研究者们将这种ICE 小鼠分成两组：一组作为对照，什幺都不用做；另一组则在它们4～6 个月大的时候在饮食中添加泰莫西芬，启动它们体内的ICE 系统，但只添加了3 周就停止，让小鼠恢复原状。停药一个月之后两者之间还看不出差别，但此后服药那组小鼠的衰老速度明显加快，无论是外貌、行为，还是各项生理指标，均出现了不同程度的老化情况。相关论文发表在2023 年1 月19日出版的《细胞》杂志上。

这篇论文从基因层面解释了为什幺环境中的辐射和有毒化学物质能够加速我们的衰老，前者通常来自过多的日晒，后者则大多来自食物和饮水中的致癌物质。因此，为了大家的健康，请爱护我们的环境，避免过多地暴露在太阳之下。