慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系统的常见病与多发病，是全球死亡原因的第4位，预计到2020年将位居全球死亡原因的第3位[1]。急性期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD病人死亡的重要原因，严重降低病人生活质量和生存率，造成巨大的经济负担[2-3]。肺康复是目前针对慢性呼吸系统疾病的个体化综合干预措施[4]。2009年，Clini等[5]提出了AECOPD病人早期肺康复的可行性，此后许多研究证明了早期肺康复能提高AECOPD病人的生命质量、运动能力，降低再入院率和缩短住院时间[6-9]。同时，王谋等[10-11]提出早期干预能够改善病人的抑郁与焦虑状况。2018年英国国家卫生与临床优化研究所的指南[12]指出，与延迟期相比，早期肺康复在治疗和预后方面更加有效。但长期以来临床上肺康复主要用于稳定期的病人[13]，急性住院期间即开始肺康复干预的研究较少，且一直存在争议。有研究证明，早期肺康复不会降低再入院率，12个月内的死亡率更高，急性期的肺康复疗效并不明显[14-15]，且急性期转诊率很低，仅3%～16%的病人接受早期干预[16-22]。2017年欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)的指南[17]指出AECOPD病人不宜在住院期间进行肺康复。总之，目前关于AECOPD病人早期肺康复的疗效、安全性与可行性等结论存在不一致性，如何选择合适的时机进行肺康复，来获得更好的效益，并未进行系统评价。本研究通过扩大样本量和检索范围来增加检验效能，为AECOPD病人早期肺康复干预提供有力证据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①随机对照试验(RCT)；②诊断为AECOPD病人；③干预措施：试验组为早期肺康复，对照组为延迟期或稳定期肺康复；④结局指标：包括肺功能、英国呼吸困难指数(MRC)、6 min步行测试(6MWT)、运动耐力、焦虑、抑郁状态、生活质量、依从性、中途退出率、总康复时间等其中1项指标的研究。
1.1.2 排除标准
①原始研究中无有效数据可提取、数据不完整或统计方法不正确文献；②题目虽为AECOPD病人，但干预措施不在急性加重期早期进行；③非中文和英文文献；④伴严重呼吸衰竭、其他严重疾病的病人或试验组干预措施为进行太极拳、八段锦等特色疗法。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、OVID、CINAHL、中国知网、维普、万方等数据库，检索时限为2008年9月1日—2018年9月1日。采用主题词和自由词结合的方式进行检索，为确保查全率，主动追踪所纳入文献的参考文献。英文检索词为“AECOPD”“acute exacerbation of COPD”“exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases”“pulmonary disease,chronic obstructive”“chronic obstructive lung disease”“chronic obstructive pulmonary disease”“early versus delayed pulmonary rehabilitation”“randomized controlled trial”等。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“COPD急性加重期病人”“慢阻肺急性加重”“肺疾病，慢性阻塞性”“早期肺康复”“不同时期肺康复”“随机对照试验”等。PubMed检索策略如下：
#1 AECOPD
#2 acute exacerbation of COPD
#3 COPD exacerbations
#4 exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases
#5 pulmonary disease,chronic obstructive[MeSH]
#6pulmonary disease,chronic obstructive/nursing/organization and administration/prevention and control/therapy
#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6
#8 PR
#9 early pulmonary rehabilitation
#10 early versus delayed pulmonary rehabilitation
#11 early versus late pulmonary rehabilitation
#12 #8 OR #9 OR #10 OR #11
#13 randomized controlled trial[MeSH]
#14 controlled clinical trial
#15 randomized
#16 randomly
#17 #13 OR #14 OR #15 OR #16
#18 #7 AND #12 AND #17
1.3 文献筛选与资料提取
将检索结果导入EndNote，剔除重复文献，由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取，对比最终结果，若存在争议与第3方讨论仲裁。对数据报告不全的文献，及时联系作者获取原始数据，以确定最终纳入的文献。提取一般资料：①纳入研究一般情况，题目、作者、发表时间、地区等；②试验设计，研究类型、研究方法、样本量、抽样方法、诊断标准、混杂因素、结局指标、主要结果；③干预措施、干预时间、病程、病情等。
1.4 质量评价
使用Cochrane网站提供的RCT的质量评价标准：是否随机分配；是否分配隐藏；是否进行盲法；数据是否完整；是否有选择性报告结果可能；是否有其他偏倚。凭以上6条标准做出“偏倚风险高”“偏倚风险低”和“不清楚”的判断。完全满足偏倚风险低的标准为A级证据；部分满足为B级证据；完全是高度偏倚风险为C级证据，此过程由2名研究员独立进行。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3进行数据合并，纳入研究的异质性应用Q 检验，当P>0.05，I2≤50%时，认为研究间异质性可接受，使用固定效应模型，反之使用随机效应模型并结合专业知识对异质性进行解释和说明。本研究数据的分类变量采用(OR)为统计量，连续性变量采用(MD)为统计量，区间估计均以95%可信区间(CI)表示。异质性较大并无法排除或者结果无法合并者，选择放弃Meta分析，只进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
共检索国内外相关文献271篇，阅读全文后最终共纳入8项RCT[10-11，15，20-21，23-25]。文献筛选流程图见图1。纳入研究基本特征见表1。
图1 文献筛选流程图
纳入研究国家 样本量(例) 试验组对照组 干预时间 试验组对照组 干预措施干预周期结局指标梁少英[11]2012中国2620急性期稳定期呼吸锻炼、步行锻炼8周①②③④⑤⑦汪鹏等[24]2017中国45 45急性期稳定期康复宣教、排痰训练、步行锻炼12周①②③钱红玉等[25]2015中国5839急性期稳定期康复宣教、有氧呼吸、排痰训练、步行锻炼12周①②③④⑥Puhan等[15]2012瑞士19 17急性期稳定期步行锻炼、健康教育12周②④⑥王谋[10]2017中国3737急性期稳定期康复宣教、有氧呼吸、排痰训练、步行训练4周⑤Revitt等[23]2018英国24 12急性期稳定期步行训练、健康教育6周③⑥李毅等a[20]2016中国126 178 急性期稳定期康复宣教、有氧呼吸、排痰训练、步行锻炼12周⑥⑦李毅等b[21]2016中国126 178 急性期稳定期康复宣教、有氧呼吸、排痰训练、步行锻炼12周⑤
注：①为肺功能；②为生活质量；③为运动耐力；④为呼吸困难分级；⑤为焦虑、抑郁水平；⑥为中途退出率；⑦为总康复时间
2.2 纳入文献质量评价(见表2)
表2 纳入文献质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 早期肺康复对AECOPD病人肺功能的影响
共3篇文献[11,24-25]对肺功能进行了分析，但梁少英[11]进行的为差值比较，无法合并，仅合并了汪鹏等[24]和钱红玉等[25]的结果，1 s用力呼气容积(FEV1)异质性可接受(I2=0%，P=1.00)，采用固定效应模型，MD=0.03,95%CI(-0.08，0.14)，P=0.58。用力肺活量(FVC)异质性可接受(I2=0%，P=0.96)，采用固定效应模型，MD=0.04，95%CI(-0.15，0.24)，P=0.66。梁少英[11]研究中FVC、用力肺活量百分率(FVC%)、FEV1、1 s用力呼气率(FEV%)差值比较显示，早期肺康复对AECOPD病人肺功能无明显改善(P>0.05)，3项研究结论一致。见图2。
图2 早期肺康复对AECOPD病人肺功能影响的Meta分析
2.3.2 早期肺康复对AECOPD病人呼吸困难的改善效果
3篇文献[11,15,25]采用英国研究理事会给出的呼吸困难量表(Medical Research Council，MRC)对呼吸困难水平进行了分析，Puhan等[15]的效果评价时间与其他2篇文献存在差异，且只是对差值进行了分析，故只对其中2项研究进行Meta分析，异质性可接受(P=0.38,I2=0%)，采用固定效应模型，MD=-0.39，95%CI(-0.70，-0.08)，P=0.01，差异有统计学意义，急性期早期干预能改善病人的呼吸困难症状。Puhan等[15]的研究发现只有在6个月之内进行肺康复，呼吸困难才会明显减轻(P=0.028)。见图3。
图3 早期肺康复对AECOPD病人呼吸困难改善的Meta分析
2.3.3 急性期早期肺康复对提高运动耐力的效果
共4篇文献[11,23-25]对运动耐力进行了探讨，但由于评价指标不完全一致，无法进行Meta合并，因此只进行描述性分析，钱红玉、汪鹏等[24-25]研究显示，试验组与对照组的6MWD结果分别为(369.02±33.93)m、(344.38±38.24)m；(385.13±50.32)m、(330.10±30.30)m；梁少英[11]研究的 6MWT差值结果为(58.14±66.01)m、(20.56±33.56)m；Revitt等[23]采用递增负荷往返步行试验(ISWT)，其结果为[28.67(5.85，51.49)]m、[40.00(-139.37，59.37)]m，但其文献存在样本量较小的问题。4篇研究结果差异均有统计学意义(P<0.05)，结论一致。
2.3.4 急性期早期肺康复对抑郁、焦虑水平的影响
共3篇文献[10-11,21]对病人抑郁、焦虑水平进行了分析。①抑郁水平：异质性可接受(I2=0%，P=0.98)，采用固定效应模型，MD=-1.51，95%CI(-2.22,-0.81)，P<0.000 1。见图4。②焦虑水平：异质性可接受(I2=0%，P=0.51)，故采用固定效应模型，MD=-0.31，95%CI(-2.34,1.72)，差异无统计学意义(P=0.77)。见图5。
图4 急性期早期肺康复对改善抑郁水平贝克抑郁量表(BDI)评分情况的Meta分析
图5 急性期早期肺康复对改善焦虑水平状态-特质焦虑问卷(STAI)评分情况的Meta分析
2.3.5 急性期早期肺康复对生活质量的影响
共4篇[11,15,24-25]文献对生活质量进行了报道，但由于评价指标不统一，因此只进行描述性分析。梁少英[11]、汪鹏等[24]生活质量问卷(SGRQ)评分结果分别为：两组比较差值为(-16.77±17.03)分、(-5.93±12.68)分，总分为(45.20±6.81)分、(60.15±6.60)分，试验组SGRQ评分降低明显(P<0.05)；钱红玉等[25]报道，试验组与对照组COPD生活质量问卷(CAT)评分分别为(18.76±6.39)分、(21.08±7.11)分，差异有统计学意义(P<0.05)；Puhan等[15]采用慢性呼吸病问卷(CRQ)对健康相关生命质量(HRQOL)进行评价，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3.6 急性期早期肺康复对完成情况和总康复时间的影响
共4篇文献[15,20,23，25]对病人的完成情况进行了对比。①退出率：钱红玉[25]、Puhan等[15]、Revitt等[23]的研究均为小样本试验，李毅[20]的样本量>100例，与之合并会带来较大的异质性，因此不进行合并。异质性可接受(I2=0%，P=0.63)，OR=1.10，95%CI(0.50，2.42)，P=0.82；见图6。②总康复训练时间(h)：异质性可接受(I2=0%，P=0.85)，MD=-20.16，95%CI(-24.10,-16.23)，P<0.000 01；同时梁少英的研究显示，对照组的步行锻炼、呼吸锻炼、总康复次数和时间、次数均高于试验组(P<0.05)。见图7。
图6 急性期早期肺康复对退出率的Meta分析
图7 急性期早期肺康复对总康复训练时间情况的Meta分析
3 讨论
AECOPD是造成COPD病人病情恶化的重要原因，病人常需额外的药物治疗，严重时增加病人病死率[24]。肺康复对COPD病人的效果已被广泛证实，成为稳定期COPD的管理的重要环节[25-26]。近年来，许多研究[5-9,24-25,27-28]提出AECOPD早期肺康复有助于打破恶性循环，减轻或逆转不良结局，对其治疗与预后有重要意义。本研究共纳入了8篇国内外已发表的RCT，所有文献采用统一的纳入及排除标准，均对基线资料进行分析，仅1篇文献交代分配隐藏，且纳入文献大多样本量较小，方法学质量评价B级，可能存在一定的测量与发表偏倚。本研究对生活质量改善方面还需要在统一评价指标后进一步论证。
4 本研究的局限性
①仅纳入中英文文献，存在语言偏倚。②纳入的研究存在同一研究部分评价指标不一致或不同研究间使用的量表不统一，导致无法合并或合并时同一指标研究数目偏少。③4篇文献对失访情况未进行意向分析，可能影响结果的真实性。④虽然研究对象均为AECOPD病人，但治疗过程、人群分布、病人病情、干预时间、评价时间等非处理因素并不完全一致，可能会导致结果出现差异。⑤纳入研究的数量与质量不高，证据强度欠缺。
5 对未来研究的建议与展望
尽管目前支持AECOPD早期康复的文献越来越多，但仍然缺乏高质量的证据，早期干预对AECOPD病人是否有效、安全以及如何联合医师、护士、康复师共同制定统一、有效的早期肺康复模式是目前要解决的重要问题。基于本研究结果，今后需要更多的RCT，并加深对时机以及其安全性、可行性、病人心理状态、结局评价的标准等方面进一步研究，并制定合理的纳入及排除标准。结果处理时应当纳入所有入组分配的病人，并进行敏感性分析。最后应适当扩大样本量，降低因退出或失访而产生的影响。
本研究结果显示，急性期早期肺康复干预能够改善AECOPD病人呼吸困难和抑郁状况，提高运动耐力。但肺功能和焦虑水平无明显改善，且依从性低。基于目前研究数量与质量的限制，将来还需要大样本和更严谨的试验设计来进一步论证。
