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1.成都中医药大学,四川610051；2.成都中医药大学附属医院
2型糖尿病(T2DM)和骨质疏松症均是老年人群中的常见病和多发病,随着老龄化进程的加快,国内外老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症的发病率也呈逐年上升趋势[1]。骨质疏松症是以骨量减少、骨质微结构遭受破坏,造成骨脆性增加,易发生骨折的代谢性骨病[2-3]。研究显示,2型糖尿病病人较非糖尿病病人更易发生骨质疏松症[4-5],其中2/3的糖尿病病人会出现骨密度降低[6])。这可能与2型糖尿病病人骨形成减少、骨吸收增加有关,导致发生骨折的风险更大[7-8]。骨质疏松症自残率较高,会导致病人部分甚至全部的自理能力下降,影响生活质量。因此,本研究检索了国内相关数据库中已发表的关于老年2型糖尿病合并骨质疏松症的病例对照研究,通过Meta分析的方式来探讨老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症的常见危险因素,以期为早期识别和干预老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
①研究类型：国内外公开发表以2型糖尿病合并骨质疏松症和2型糖尿病非骨质疏松症进行分组的病例对照研究；②研究对象：年龄≥60岁的2型糖尿病病人；③结局指标:2型糖尿病合并骨质疏松症的暴露因素,包括体质指数(BMI)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿微量蛋白(UALB)、病程、年龄、性别和血肌酐；④语言：中文。排除标准：①数据缺失,未提供比值比(OR)和95%置信区间(CI)或无法进行数据转换；②重复发表的文献；③仅有摘要,联系作者仍未取得全文的；④个案报道、综述及动物实验。
1.2 检索策略
计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普(VIP)、万方数据库(WanFang Data),以“2型糖尿病、骨质疏松、老年、危险因素”为主要检索词,采用主题词和自由主词相结合的方式,最终以“(糖尿病 OR 2型糖尿病 OR T2DM)AND(相关因素 OR 危险因素 OR 影响因素)AND(老年OR老年人)AND骨质疏松”为检索式进行检索,并对所需文献中的参考文献进一步追溯,以扩大检索范围。检索时间均为建库至2020年7月31日。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究人员依据本研究制定的纳入和排除标准严格选取文献,排除不相关的文献。对纳入文献进行详细阅读,提取的文献信息包括第一作者、发表时间、样本量、检测部位、暴露因素等。若所纳入文献的数据缺失,则以邮件的形式与作者进行联系,以便取得数据。
1.4 方法学质量评价
病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行文献质量评价。该量表由研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价三大部分组成,共8个条目。NOS采用半量化原则对文献质量进行评价,总分为9分。由2名研究员独立评价纳入文献,评价完成后,对评价结果进行交叉核对,若产生分歧,则通过讨论或咨询第3名研究员进行解决。
1.5 统计学方法
使用Stata16.0软件进行Meta分析,通过χ2检验研究结果间的异质性,当P>0.1且I2<50%,异质性可以接受,采用固定效应模型；当P≤0.1,I2≥50%,异质性较大,则对异质性来源进行分析,在排除临床异质性后,选择随机效应模型,并给出各研究合并后的OR值及95%CI。Meta分析的水准设为α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。当纳入文献数量≥10篇,则采用漏斗图进行发表偏倚的检测,如果目测漏斗图明显不对称,则采用Begg′s和Egger′s图进行进一步检测。通过改变数据合并效应量模型进行敏感性分析,验证分析结果的稳定性。
2 结果
2.1 文献检索结果
共检索到相关文献819篇,经EndNote软件去重后保留657篇,通过初筛和复筛后,最终纳入13篇文献,总共2 530例病人,累积2型糖尿病合并骨质疏松症组1 087例,2型糖尿病非骨质疏松症组1 443例。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入文献的基本特征及质量评价
本研究共纳入13篇病例对照研究[1,9-20],均来源于我国，其中5篇文献BOS评分5分,6篇文献6分,2篇文献7分,纳入文献基本特征和纳入文献的质量评价分别见表1、表2。
表1 纳入文献的基本特征
表2 纳入研究的质量评价 单位：分
2.3 Meta分析结果
因FINS、UALB、年龄异质性可以接受(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型；其他因异质性较大(P≤0.1,I2≥50%),采用随机效应模型。8个暴露因素中,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年龄为老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症的危险因素,性别、血肌酐合并后差异并无统计学意义,详见表3。
表3 危险因素Meta分析结果
2.4 敏感性分析
对危险的固定效应模型和随机效应模型进行比较,结果显示两种模型效应值相近,表明分析结果具有较好的稳定性,详见表4。
表4 危险因素的固定效应模型和随机效应模型比较结果[OR(95%CI)]
2.5 发表偏倚
对文献数量超过10篇的危险因素进行发表偏倚检测,对病程进行Egger′s和Begg′s检验,结果分别为P=0.801>0.05和P=0.244,表明所纳入研究存在发表偏倚的风险较小。
3 讨论
随着社会的发展,2型糖尿病和骨质疏松的发病率也在逐年上升,有研究显示,全球2型糖尿病病人将在2030年达到4.38亿人[21]。2型糖尿病病人骨质疏松发生率为20%～60%,明显高于普通人群[22]。老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症早期常无临床症状,易被忽略。直到中后期出现骨骼疼痛、畸形,甚至骨折时才被发现。骨质疏松症不仅会增加致残率,而且一旦发生则无法逆转,故早期预防尤为重要。
3.1 2型糖尿病病人骨质疏松症的危险因素
本研究就8种常见的暴露因素进行分析,结果显示,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年龄是老年2型糖尿病病人合并骨质疏松症的危险因素。①BMI：本研究结果显示,高BMI为骨质疏松的保护因素,这与Thomas等[23]研究结果一致。可能是高BMI会促使骨负荷增加,刺激骨形成,增加骨强度,降低骨质疏松的发生率。②FINS：老年2型糖尿病病人FINS分泌少会引起血糖升高,长期高血糖状态会使成骨细胞增殖和分化能力降低,骨形成减少,引起骨矿化障碍[24]。相关研究表明,向动物体内注射胰岛素可以增加成骨细胞的数量[25]。③HbA1c：HbA1c反映了病人前3个月的血糖控制情况,长期高血糖形成的糖基化终末产物会促进细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、转化生长因子-α(TGF-α)和IL-1的释放,引起骨质疏松。同时,高HbA1c可引起糖基化胶原蛋白结构的改变,影响骨盐沉积,使骨脆性增加,从而使骨质疏松的风险增大[26-27]。④UALB：肾脏是调节钙磷平衡的重要器官,当糖尿病合并肾脏病变时,可使1，25二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]合成减少,在肠道的钙吸收减少,造成继发性甲状旁腺功能亢进,引起骨质疏松。糖尿病肾病晚期时,长期的代谢性酸中毒使入血的骨钙增加,钙的沉积受到影响,加重了骨质疏松。⑤病程：糖尿病病程及血糖控制情况会对机体的钙磷代谢产生影响,体内的高血糖状态会引起渗透性利尿,导致钙磷排出增多,吸收减少,引起水电解质紊乱[28]。糖尿病病人的病程越长,骨钙丢失越严重,骨质疏松症的风险越高。⑥年龄：人体的骨密度大约在25岁达到高峰,以后伴随年龄的增长骨密度以0.5%～1.0%的速度下降,因此,骨质疏松症随着年龄的增长其发生率也在不断上升。这可能与骨钙素、碱性磷酸酶等与体内骨形成相关的生化指标下降有关[29]。同时,年龄较大者易引起维生素D缺乏,更易发生骨质疏松[30]。
此外,相关研究还表明高碱性磷酸酶[16]、低25(OH)D[18]、高胆固醇[19]、高尿素氮[20]等是老年2型糖尿病病人合并骨质疏松的危险因素,但因纳入文献数较少,无法进行合并。本研究结果显示性别和血肌酐不是老年2型糖尿病病人合并骨质疏松的危险因素,与陈玉倩等[31]的研究结果不一致,这可能与本研究对象为老年2型糖尿病病人,陈玉倩等的研究对象为2型糖尿病病人,且本研究所纳入相关文献数较少有关。因此,其他因素对老年2型糖尿病合并骨质疏松的影响还需更大的样本量,通过更高级别、高质量的研究来进一步证实。
3.2 研究局限性
①本研究所纳入文献的整体质量并不高,部分影响因素纳入的相关文献较少,如血肌酐仅纳入了3篇文献,因样本量较小,导致对其结果的分析不够深入；②由于各研究报道老年2型糖尿病病人合并骨质疏松的危险因素不尽相同,某些因素,如碱性磷酸酶、尿素氮和总胆固醇因其纳入文献数量少于3篇,并未进行合并,可能导致对危险因素的分析不够全面；③本研究仅对涉及10篇文献以上的暴露因素进行了发表偏倚检测,且只检测了公开发表的文献,未纳入灰色文献,所以有存在发表偏倚的可能性；④本研究所纳入文献均为单中心研究,缺乏多中心的病例对照研究,故所得结论仍需进一步探讨。
4 小结
综上所述,老年糖尿病合并骨质疏松受多种因素的影响,其中低BMI、血糖控制不佳、UALB低、FINS低、糖尿病病程长、年龄大是老年2型糖尿病病人合并骨质疏松的危险因素,而这些因素间既独立又相互交织、相互影响。因此,在注意老年糖尿病病人血糖控制情况的同时,也应关注其骨质疏松情况,对高危人群进行骨密度的早期筛查、诊断和干预,以降低骨质疏松的发生率,减少住院费用,提高生活质量。本研究所纳入文献均为病例对照研究,而此类研究证据论证强度相对较低,因此，尚需开展更多高质量的病例对照研究和前瞻性队列研究进行更全面和深入的分析,为临床预防老年2型糖尿病病人发生骨质疏松提供更多准确和可靠的证据。
